腦微出血與頸動脈粥樣硬化相關(guān)性研究進展

付仲嬌，隨曉菲，陳毅，尤志珺

腦微出血指腦內(nèi)微小血管病變所致含鐵血黃素、鐵蛋白等在微小血管周圍沉積，是一種腦實質(zhì)的亞臨床損害，也是腦小血管病的一個類型[1]。腦微出血好發(fā)于皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦、基底核、腦干和小腦等部位，以基底核/丘腦區(qū)最為多見。腦葉腦微出血主要與淀粉樣腦血管病相關(guān)，大腦深部及幕下腦微出血則主要由慢性高血壓引起[2]。腦微出血在梯度回波或易感加權(quán)磁共振成像序列上表現(xiàn)為直徑2～l0 mm、周圍無水腫、無腦實質(zhì)血腫的圓形或類圓形信號丟失[3]，需與其他低信號影相鑒別。腦微出血發(fā)病機制有多種，其中一種假說是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化患者與較高的腦微出血發(fā)生率緊密相關(guān)，二者有共同的危險因素：高血壓、糖尿病、年齡等。頸動脈粥樣硬化是大動脈粥樣硬化在頸動脈的表現(xiàn)，全文將對腦微出血與頸動脈粥樣硬化病理變化和血管內(nèi)治療的相關(guān)性綜述如下。

1 概述

腦微出血是腦小血管病的常用影像學(xué)標志物之一[4]，與癥狀性腦出血、腦梗死、腦白質(zhì)病變、癡呆等高度相關(guān)，并可預(yù)測缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)及出血轉(zhuǎn)化等[5]，是癥狀性腦卒中的獨立危險因素。

一項在中國順義社區(qū)進行隊列研究的橫斷面分析[6]表明頸動脈粥樣硬化和擴張與腦小血管病的影像學(xué)標志物有關(guān)；一項泰州縱向研究也得出相同的結(jié)論[7]，即頸動脈斑塊與總腦小血管病評分相關(guān)，特別是與白質(zhì)高信號和血管周圍間隙相關(guān)。無創(chuàng)頸動脈評估似乎是腦小血管病風(fēng)險分層的一種合理方法。趙芳芳等[8]針對缺血性腦卒中患者腦微出血與頸動脈粥樣硬化及腦白質(zhì)病變的研究顯示，此類患者中腦微出血的發(fā)生發(fā)展與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展呈顯著相關(guān)，頸動脈內(nèi)-中膜增厚或斑塊形成時發(fā)生腦微出血的傾向性明顯增加，低回聲斑塊患者較等強回聲斑塊患者更易發(fā)生腦微出血；隨著腦微出血分級的增加，頸動脈硬化的程度增加、頸動脈的彈性功能變差，分級越高，變化越明顯，且深部/幕下區(qū)域的腦微出血患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的程度較其他部位更為嚴重。陳兆耀等[9]的一項前瞻性研究顯示頸動脈易損斑塊與腔隙性腦梗死、白質(zhì)高信號以及腦小血管病總體負擔獨立相關(guān)。

毛向雷等[10]的一項相關(guān)性研究證明隨著頸動脈狹窄程度的增加，腦微出血數(shù)目相應(yīng)增多。張軍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者隨著頸動脈狹窄程度的增加，腦微出血發(fā)生的趨勢逐漸增加，且隨著時間延長，腦微出血的發(fā)生概率同時增大；對67例符合頸動脈狹窄介入治療的缺血性腦卒中患者術(shù)后發(fā)生腦微出血影響的研究發(fā)現(xiàn)[12]，頸動脈支架成形/置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）可以有效緩解狹窄動脈供血區(qū)域腦微出血的形成與進展，對防止缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)、出血轉(zhuǎn)化具有重要意義。針對頸動脈重度狹窄患者，早期進行臨床干預(yù)，采取CAS 解除狹窄部位恢復(fù)血流，對改善患者的預(yù)后有積極作用。但一項針對頸動脈支架成形術(shù)與認知功能障礙關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，CAS與頸動脈重度狹窄患者新發(fā)腦微出血的早期形成與發(fā)展存在相關(guān)性，尤其是術(shù)前已經(jīng)存在微出血的患者[13]。

Hori 等[14]回顧性納入85 例因頸動脈狹窄接受手術(shù)/血管內(nèi)治療的患者，發(fā)現(xiàn)重度（＞70%）頸動脈狹窄患者微出血與易損斑塊存在相關(guān)性。一項納入125例頸動脈狹窄行頸動脈支架置入術(shù)患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[15]術(shù)后新發(fā)腦微出血可能與新的缺血性病變有關(guān)，并推測小栓塞可引起腦微出血。國內(nèi)外研究多是通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析來研究大動脈粥樣硬化與腦微出血之間存在相關(guān)性[16]，尚需要進一步的研究來證實動脈粥樣硬化對腦微出血的影響。

2 腦微出血與頸動脈粥樣硬化病理變化

頸動脈粥樣硬化病理變化早期首先表現(xiàn)為內(nèi)-中膜的增厚，繼而形成粥樣硬化斑塊，斑塊體積逐漸增大，產(chǎn)生血管狹窄甚至閉塞。通常情況下，頸動脈病變早于冠狀動脈病變及顱內(nèi)動脈病變，早期發(fā)現(xiàn)有助于評估全身動脈硬化。頸動脈粥樣硬化往往與腦微出血并存，且此類患者通常無癥狀[16]。既往研究顯示[17,18]，大動脈粥樣硬化患者發(fā)生腦微出血的概率為9%～41.3%。頸動脈粥樣硬化患者的腦微出血頻率遠高于無腦微出血的患者，頸動脈粥樣硬化與腦微出血風(fēng)險存在分級關(guān)系，但是此類患者發(fā)生腦微出血是否可以用于預(yù)測未來發(fā)生出血性腦血管事件的風(fēng)險尚需要大量臨床試驗來證明。慢性腦灌注不足可能是腦微出血與頸動脈粥樣硬化相關(guān)的一種機制[19]，未來需要進行更多、更深入的研究。

2.1 頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）

Romero 等[17]研究表明，以cIMT 和狹窄為代表的血管危險因素對亞臨床易出血腦損傷風(fēng)險的累積影響主要在大腦深部。這與深部腦區(qū)腦微出血是由于高血壓血管病變的假說相一致。Ding等[16]針對大動脈粥樣硬化與腦微出血相關(guān)性的薈萃分析和系統(tǒng)評價表明，腦微出血患者可能有更高的cIMT，較高的cIMT與腦微出血風(fēng)險之間存在顯著的相關(guān)性。Chung等[20]也得出相同的結(jié)論。Inkeri等[21]針對無神經(jīng)癥狀1型糖尿病患者的cIMT和動脈硬化與腦小血管疾病關(guān)系的研究表明，由cIMT 評估的血管結(jié)構(gòu)變化與1 型糖尿病個體中腦微出血的存在相關(guān)，獨立于相關(guān)的臨床協(xié)變量，如年齡、腎小球濾過率估計值、載脂蛋白B、收縮壓、蛋白尿、糖化血紅蛋白等。多項研究證明了cIMT與腦微出血之間具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性，只有一項研究發(fā)現(xiàn)沒有卒中史的健康個體中cIMT 和腦微出血之間沒有聯(lián)系[22]。既往研究顯示，一些高水平的炎癥因子是cIMT 發(fā)病機制中重要的決定因素[23,24]。腦微出血患者的炎癥標志物水平高于非腦微出血患者，如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、髓過氧化物酶、白細胞介素-6 和18 等[25,26]，提示腦微出血與大動脈粥樣硬化的關(guān)系可能與炎癥有關(guān)[27]。cIMT 進展是否預(yù)示有出血傾向的腦小血管疾病需要更多更進一步的研究。

2.2 斑塊

2.2.1 斑塊成分 頸動脈斑塊成分包括鈣化、纖維組織、脂質(zhì)/壞死和出血。研究表明，頸動脈斑塊的成分可能是隨后卒中發(fā)生的另一個決定因素[28]。既往有報告在多排CT 血管造影中發(fā)現(xiàn)腦微出血可能與頸動脈脂肪斑塊相關(guān)[29]。在一項包括卒中患者的研究中，頸動脈病變的特征與頸動脈粥樣硬化與腦微出血的存在有關(guān)：脂肪斑塊增加了腦微出血的發(fā)生幾率，但鈣化斑塊沒有。另有研究表明[30]腦微出血和頸動脈鈣化之間存在顯著相關(guān)性，可以預(yù)測健康個體的冠心病。

2.2.2 斑塊改變/易損斑塊 研究證明，癥狀性頸動脈斑塊具有較高的斑塊內(nèi)出血、富脂質(zhì)壞死核、新生血管形成、薄纖維帽、血栓形成等，即易損斑塊的主要特征包括?。ɑ颍┢屏训睦w維帽、大脂質(zhì)壞死核心、斑塊表面存在潰瘍及形成血栓、斑塊內(nèi)出血、活動性炎癥、新生血管形成、擴張性重構(gòu)等[31]。既往研究顯示，大動脈粥樣硬化與腦微出血具有諸多共同的危險因素，而臨床常用頸動脈易損斑塊作為評估大動脈粥樣硬化嚴重程度的重要標志物。Gupta 等[32]發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、富脂質(zhì)壞死核和纖維帽變薄/破裂與隨后的TIA 或卒中的危險比分別為4.59、3.00 和5.93。多項研究證明，斑塊內(nèi)出血、潰瘍、新生血管形成、富脂質(zhì)壞死核的大小、纖薄或破裂的纖維帽與癥狀事件相關(guān)，而狹窄程度與癥狀事件無關(guān)。陳兆耀等[9]的一項前瞻性研究顯示頸動脈易損斑塊與腔隙性腦梗死、白質(zhì)高信號以及腦小血管病總體負擔獨立相關(guān)。Hori等[14]首先在T1加權(quán)磁共振成像上證明腦微出血與易損頸動脈斑塊之間存在相關(guān)性。研究提示重度頸動脈狹窄（＞70%）患者腦微出血與易損斑塊存在顯著相關(guān)性，腦微出血患者易損斑塊的發(fā)生率明顯高于無腦微出血患者；更重要的是，與沒有腦微出血的患者相比，腦微出血患者更容易觀察到易損斑塊出現(xiàn)TIA/缺血性卒中的高風(fēng)險。炎性反應(yīng)在易損斑塊的發(fā)生發(fā)展可促進動脈血栓的形成[33]，頸動脈粥樣硬化附壁血栓的脫落或者小斑塊脫落，可增加大面積腦梗死，或者腔隙性腦梗死的出現(xiàn)[34]。因此，慢性和全身性炎癥可能在腦微出血與易損頸動脈斑塊的相關(guān)性中起關(guān)鍵作用，這需要在未來進一步研究來證明炎癥反應(yīng)的存在。

2.3 狹窄程度

頸動脈狹窄程度可以影響缺血性事件發(fā)生的風(fēng)險[35]。Framingham心臟研究結(jié)果表明，頸動脈狹窄≥25%與腦微出血的整體存在相關(guān)性，尤其位于深部和混合部位的病灶[17]。矛盾的是，當頸動脈狹窄程度≥50%時反而與腦微出血不具有相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄＞50%與腦微出血的發(fā)生存在顯著關(guān)系[36]。各項研究結(jié)果不一致的原因，可能與納入標準不同、樣本量不同、人口學(xué)特征差異以及不同的動脈狹窄評估方法有關(guān)。動脈狹窄導(dǎo)致血流灌注不足，從而導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生發(fā)展，未來需要進一步的研究來證實。

3 腦微出血與頸動脈粥樣硬化血管內(nèi)治療

CAS 和頸動脈內(nèi)膜剝脫/切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）均為治療頸動脈狹窄的有效方法，但其適應(yīng)證存在差異[37]。二者的有效性及安全性已得到臨床普遍認可[38,39]。Shi 等[40]報道，治療前基線腦微出血可以預(yù)測血管內(nèi)治療后新發(fā)腦微出血的發(fā)展，但新的腦微出血并不影響臨床結(jié)果。Gao 等[41]發(fā)現(xiàn)癥狀性腦動脈狹窄患者經(jīng)顱內(nèi)和/或顱外支架輔助血管成形術(shù)后不久出現(xiàn)新發(fā)的腦微出血，但與基線腦微出血不相關(guān)，這與以往的研究結(jié)果不同；在支架輔助血管成形術(shù)患者中新出現(xiàn)的腦微出血與收縮壓升高相關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致。CAS導(dǎo)致頸動脈狹窄患者新發(fā)腦微出血，尤其是術(shù)前已存在微出血的患者，其機制可能與此類患者術(shù)后血流動力學(xué)發(fā)生異常造成供血血管的損害有關(guān)[42]。Igarashi 等[43]針對頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后腦灌注過多患者腦微出血的發(fā)展及其與術(shù)后認知功能下降的關(guān)系研究表明，CEA 引起的腦過度灌注導(dǎo)致腦微出血的發(fā)展，而術(shù)后認知能力下降與這些腦微出血的發(fā)展有關(guān)。術(shù)后腦微出血的產(chǎn)生與是否發(fā)生微栓塞存在相關(guān)性，并可能是發(fā)生腦微出血的原因之一，其通過微出血進而影響患者的認知功能[15]。有研究表明，頸動脈支架成形術(shù)后發(fā)生微栓塞的概率明顯高于頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)[44]。在接受血管內(nèi)治療的患者中，腦微出血的數(shù)量是否會隨著術(shù)后時間的延長而增加，或腦微出血是否會增加術(shù)后腦出血、腦缺血、TIA等血管事件的風(fēng)險尚不清楚。長期臨床經(jīng)驗提示，在臨床工作中，一旦發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者狹窄程度＞70%，應(yīng)盡快盡可能早期最大程度解除患者的血管狹窄，早期血管內(nèi)治療可有效減少、減緩腦微出血的發(fā)生發(fā)展，減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，從而達到避免出血性轉(zhuǎn)化的目的。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，頸動脈粥樣硬化與腦微出血存在相關(guān)性，積極控制頸動脈粥樣硬化，對腦微出血的預(yù)防有著積極的意義；同時通過評價頸動脈粥樣硬化病理改變的進展能很好的預(yù)測出血性腦微出血及癥狀性腦血管事件的風(fēng)險，為早期臨床診治、臨床干預(yù)及患者預(yù)后提供相關(guān)的證據(jù)。