基于腸道菌群探討針灸治療神經(jīng)、精神疾病的研究進展

王雪，楊添淞，孫忠人，王玉琳，馮楚文，楊燕，王慶勇，屈媛媛，王德龍，孫維伯，李超然,5

腸道菌群是指人體腸道內(nèi)寄居的千余種微生物。它們相互依存制約，共同維持人體微生態(tài)的平衡，對胃腸道屏障保護和調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝等有重要作用。近年來，腦-腸雙向作用的理論被提出，大量動物實驗也證明了微生物-腸-大腦軸的真實存在，即大腦和腸道菌群通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑雙向溝通和互相作用的渠道[1]。研究表明，針灸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來促進腦組織功能的恢復(fù)從而改善各種神經(jīng)、精神癥狀[2]。筆者通過檢索近5 年來相關(guān)文獻進行機制、應(yīng)用總結(jié)，并對臨床上常見的神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病進行舉例表述，以期為臨床針灸治療此類疾病提供理論依據(jù)和方案參考。

1 腸道菌群對腦的影響

在胚胎發(fā)育早期，腸道微生物通過神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體，利用控制神經(jīng)元分化和存活的途徑，影響大腦各區(qū)域神經(jīng)元的生長和凋亡。同時大腦內(nèi)皮中緊密連接蛋白和髓鞘蛋白的表達、小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和成熟均受腸道菌群介導(dǎo)[3]。許多研究通過對比模擬人類腸道微生物的模型小鼠和無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的神經(jīng)纖維、髓鞘、小膠質(zhì)細(xì)胞和血腦屏障等發(fā)育均低于模型小鼠。這與人類腸道菌群失調(diào)的早產(chǎn)兒相對正常人腦發(fā)育不全的現(xiàn)象相對應(yīng)，可見腸道菌群對于早期神經(jīng)系統(tǒng)的形成和功能完善有著巨大影響[4]。不僅如此，腸-腦軸也是維持人一生內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要體系。腸道微生物的產(chǎn)物可以直接通過迷走神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)；還可穿過腸道進入循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)血腦屏障影響大腦；同時，腸道微生物還能促進與中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的外周免疫反應(yīng)，通過代謝產(chǎn)物向免疫系統(tǒng)發(fā)出訊號，促進免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子影響神經(jīng)系統(tǒng)。與腸道微生物關(guān)聯(lián)的多種神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病，也有明顯的炎癥表現(xiàn)[5,6]。

2 針灸對腸道菌群的影響

針灸對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用已得到實驗室檢查驗證，療效也被廣泛認(rèn)可。中醫(yī)理論中的“氣機”可對應(yīng)人體的微生態(tài)。氣機失于暢達，是微生態(tài)失衡的表現(xiàn)，而腸道菌群便是微生態(tài)中的一員?！鹅`樞·刺節(jié)真邪論》云：“用針之要，在于調(diào)氣”。針灸可以通過選穴和針法的靈活運用對失衡的氣機進行調(diào)節(jié)，使之歸于陰平陽秘?，F(xiàn)代研究表明，針灸可以通過對胃腸動力、分泌和免疫的調(diào)節(jié)來影響腸道菌群[7]。王旒靖等[8]針刺應(yīng)激性胃潰瘍模型大鼠百會、中脘、足三里穴，與模型組相比，針刺組的擬桿菌門和厚壁菌門比例均更趨向于空白組，菌群的多樣性和豐度也呈回調(diào)征象。謝文松等[9]對實驗組潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)用益陽愈潰湯結(jié)合針刺治療，對照組僅給予益陽愈潰湯，結(jié)果治療后實驗組雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢菌種均高于對照組。張星星等[10]以健脾疏肝方結(jié)合針灸天樞、足三里、上巨虛、三陰交、太沖、百會、印堂穴對腸易激患者進行施治，以雙歧桿菌/腸桿菌之比（B/E）作為腸道微生物定植抗力的指標(biāo)，結(jié)果觀察組B/E值在治療后相比治療前有顯著升高且高于西藥組。

3 針灸作用于腸道菌群治療神經(jīng)、精神疾病的應(yīng)用

3.1 缺血性卒中（ischemic stroke，IS）

免疫和炎性反應(yīng)是IS發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的重要環(huán)節(jié)，而腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAS）是腸道菌群有益菌種的主要代謝產(chǎn)物。IS急性期時，小膠質(zhì)細(xì)胞在幾小時內(nèi)被激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子并導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤，加重了腦組織的損傷[11]。Benakis等[12]發(fā)現(xiàn)在小鼠飲用水中添加SCFAS 可促進小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)向靜息表型轉(zhuǎn)變，從而控制急性期的損傷。在IS恢復(fù)期，Treg細(xì)胞的激活和遷移可以保護大腦免受缺血再灌注的損傷。Honda 教授及其團隊[13,14]研究發(fā)現(xiàn)SCFAS的其中一種丁酸鹽可誘導(dǎo)結(jié)腸Treg 細(xì)胞分化。IS 患者往往會伴有體內(nèi)有益菌種的數(shù)量降低和致病菌種的數(shù)量升高。有益菌種的減少會使SCFAS 的分泌降低，致病菌種的毒性代謝產(chǎn)物累積并破壞腸道屏障進入血液，甚至?xí)a(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)和膿毒血癥，加重IS的不良預(yù)后[15]。趙一點等[16]發(fā)現(xiàn)對IS患者采用頭穴叢刺長留針結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療，可以使患者腸道內(nèi)有益菌種（乳酸桿菌、雙歧桿菌）及致病菌種（腸球菌、小梭菌）數(shù)量分別呈增長和減少趨勢。且患者血清中促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-18水平均明顯下降，提示免疫系統(tǒng)紊亂的恢復(fù)。王葉青等[17]采用薄式腹針對IS 患者進行施治，選取患者的中、下脘穴、氣海穴、關(guān)元穴及雙側(cè)大橫穴垂直深刺，并測定患者腸道菌群屏障破壞標(biāo)志物D-乳酸、二胺氧化酶水平，其結(jié)果也明顯低于對照組。此外，腸道菌群的失調(diào)不僅貫穿IS的始末，有高血壓、糖尿病、肥胖和動脈粥樣硬化等IS高危因素的患者，均有腸道菌群紊亂特征[18]。因此，針刺調(diào)節(jié)腸道菌群對IS的預(yù)防和治療均具有積極意義。

3.2 帕金森病（Parkinson’s diseasee，PD）

路易小體是PD患者腦內(nèi)的特征性標(biāo)志物，α-突觸核蛋白作為路易小體的主要成分，在PD 患者的腸道神經(jīng)中被發(fā)現(xiàn)[19]。Scheperjans及其研究團隊[20]發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致α-突觸核蛋白病理性變異。PD患者腸道微生物中，普雷沃氏菌的豐度較健康人下降了77.6%，因其參與腸道粘膜層中黏蛋白的生成，腸道通透性隨之增加，在細(xì)菌內(nèi)毒素的侵襲下最終導(dǎo)致α-突觸核蛋白的錯誤折疊。且α-突觸核蛋白可沿迷走神經(jīng)途徑從胃腸道直接傳遞到中腦，錯誤折疊的α-突觸核蛋白積聚在中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致其功能障礙和死亡；而細(xì)胞外的α-突觸核蛋白也可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性反應(yīng)，從而導(dǎo)致PD 的發(fā)生和發(fā)展[21]。王照欽等[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)針刺干預(yù)治療后的PD 小鼠普雷沃氏菌和抗炎菌糞桿菌豐度顯著提升，可以降解黏蛋白的艾克曼菌屬豐度明顯下降，提示針刺可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來保護腸道屏障，進而減少α-突觸核蛋白的變異和積聚，以延緩PD 的進展。倪光夏等[23]基于神經(jīng)節(jié)段支配理論，強調(diào)天樞、上巨虛和足三里對腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，以促進腸道功能的恢復(fù)和腸道菌群的穩(wěn)定。此外，功能性便秘作為PD的高發(fā)因素之一通常在運動障礙數(shù)年前出現(xiàn)[24]，且往往伴隨著PD的整個病程。王順等[25]提取PD伴功能性便秘大鼠針刺前后的腸道微生物并進行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后的大鼠腸道菌群豐度及腸道菌群代謝活性均有顯著提升，且患鼠的便秘情況也明顯改善，這亦為針刺可以有效預(yù)防和延緩PD病程提供了依據(jù)。

3.3 抑郁癥

抑郁癥與大腦功能異常有著密切聯(lián)系。研究人員對抑郁癥患者進行MRI 檢測，發(fā)現(xiàn)抑郁患者局部區(qū)域灰質(zhì)異常，其中包括雙側(cè)海馬、前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)內(nèi)區(qū)域、紋狀體和杏仁核等[26]。抑郁癥的起因多與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的功能異常有關(guān)。研究表明HPA軸過度活躍可以導(dǎo)致抑郁狀態(tài)，且炎性反應(yīng)可以刺激HPA 軸活躍[27]。腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生。Karakula-Juchnowicz 等[28]發(fā)現(xiàn)用無谷氨酸飲食結(jié)合益生菌（瑞士乳桿菌、長雙歧桿菌）改善腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，可促進SCFAS分泌，修復(fù)腸道屏障，抑制抑郁癥中的免疫炎性連鎖反應(yīng)，從而改善患者精神相關(guān)性狀。此外，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）作為一種與抑郁癥密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，可以通過大腦相應(yīng)5-HT受體對人的情緒起調(diào)控作用。腸道微生物組通過腸道中的腸嗜鉻細(xì)胞調(diào)節(jié)5-HT 合成，且5-HT 前身色氨酸的代謝亦受腸道菌群的調(diào)控[29]。因此，腸道菌群失調(diào)會影響5-HT的合成進而引發(fā)各種情緒問題。王新宇等[30]運用孫氏腹針對卒中后抑郁的患者進行針刺治療3個療程后，患者血清中5-HT水平顯著提高。宋蕙杉等[31]取慢性應(yīng)激抑郁大鼠百會、印堂、中脘、天樞、三陰交、太沖、神門穴進行電針治療，治療后對大鼠進行行為學(xué)檢測，并提取其糞便用Biolog-ECO法來分析腸道菌群變化情況。結(jié)果患鼠腸道微生物群落AWCD 值和微生物多樣性指數(shù)Shannon-Wiener均有顯著提升，且體重、食量和運動量均有明顯改善。

3.4 其他疾病

3.4.1 失眠 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“胃不和則臥不安”?？梢姽艜r候人們就意識到了睡眠和消化系統(tǒng)的密切聯(lián)系。腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAS可以從調(diào)控5-HT的分泌和釋放、調(diào)控腎素分泌影響交感神經(jīng)興奮性和調(diào)節(jié)體內(nèi)炎性因子水平3 方面來促進睡眠[32]。陳果等[33]應(yīng)用三味安神方結(jié)合調(diào)神針法來治療肝郁脾虛型失眠，通過針?biāo)幗Y(jié)合調(diào)節(jié)患者腸道菌群紊亂以改善其代謝產(chǎn)物異常情況?；颊咧委?周后睡眠時間和質(zhì)量即有明顯改善。

3.4.2 阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD） 研究表明，腸道生態(tài)失調(diào)可能促進淀粉樣蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗，在AD的發(fā)病機制中扮演重要角色[34]。針刺可以通過與經(jīng)絡(luò)聯(lián)系的植物神經(jīng)調(diào)控腸道菌群，糾正微生物-腸-大腦軸平衡，減輕炎性反應(yīng)，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成，減輕神經(jīng)功能缺損[35]。

4 小結(jié)和展望

腸道菌群和腦的相互作用在近幾年來廣受關(guān)注，部分動物實驗和臨床試驗也取得了預(yù)想的成果。但目前的文獻多局限于動物實驗或基于動物實驗機制對臨床療效的猜想。動物和人類的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)雖有相似之處，但在不同疾病方面的療效是否可以等同看待還需具體驗證。今后可多開展相關(guān)大樣本高質(zhì)量實驗，以用來支撐當(dāng)前猜想。

目前對腸道菌群實驗機制方面研究仍不夠透徹，大多數(shù)實驗還是以菌群豐度、多樣性及代謝產(chǎn)物作為觀察指標(biāo)。今后可以對不同菌種細(xì)化檢驗，觀測相關(guān)菌種與疾病轉(zhuǎn)歸之間的聯(lián)系，從而進行更加有針對性的研究。此外，針刺的各種參數(shù)比如各個疾病針刺開始干預(yù)的時間、針刺深度、行針手法、留針時間等對腸道菌群是否有不同影響，以及是否有最佳參數(shù)選擇都可作為今后臨床研究的方向。