《世界衛(wèi)生組織結(jié)核病整合指南模塊4：藥物敏感結(jié)核病的治療》解讀

袁媛 盧水華

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)于2010年發(fā)布了治療藥物敏感結(jié)核病(drug susceptible tuberculosis，DS-TB)的建議方案[1]。此后，這一方案廣泛應(yīng)用，但是部分患者因治療時(shí)間較長(zhǎng)未能完成6個(gè)月的治療方案?；趦身?xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[2-3]，WHO發(fā)布的2022年版指南首次增加了2021年最近一輪指南制定小組給出的相關(guān)循證建議，即推薦療程4個(gè)月的方案治療DS-TB[4]。筆者現(xiàn)就最新的2022年版指南對(duì)DS-TB的治療方案進(jìn)行解讀。

一、指南重點(diǎn)推薦內(nèi)容

1.使用6個(gè)月的方案治療DS-TB：(1)新發(fā)肺結(jié)核患者應(yīng)接受含6個(gè)月利福平的治療方案，即：2H-R-Z-E/4H-R(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。①該建議也適用于肺外結(jié)核(除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核)，專家組建議延長(zhǎng)治療時(shí)間。②WHO建議為所有結(jié)核病患者提供監(jiān)督和支持，以確保其完成整個(gè)治療過(guò)程。③WHO建議進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)，以制定標(biāo)準(zhǔn)治療方案。(2)在可行的情況下，新發(fā)肺結(jié)核患者的最佳給藥頻率是整個(gè)治療過(guò)程中每日1次給藥(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。(3)在所有藥物敏感肺結(jié)核患者中，不建議在治療的強(qiáng)化和持續(xù)階段使用每周3次給藥，每日給藥仍是推薦的給藥頻率(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。(4)推薦使用固定劑量復(fù)方制劑而不是單獨(dú)的藥物制劑治療DS-TB患者(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量低)。(5)在整個(gè)治療過(guò)程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者，如果在強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)痰涂片陽(yáng)性，不建議延長(zhǎng)強(qiáng)化期(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。

2.使用4個(gè)月的方案治療DS-TB：(1)≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者可能會(huì)接受為期4個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2H-P-M-Z/2H-P-M；P：利福噴??；M：莫西沙星)方案(有條件的推薦，中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。(2)3個(gè)月至16歲的兒童和青少年患有非重癥結(jié)核病[無(wú)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)的懷疑或證據(jù)]，應(yīng)使用4個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R](強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。①非重癥結(jié)核病定義：外周淋巴結(jié)結(jié)核；無(wú)氣道阻塞的胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核；單純性結(jié)核性胸腔積液或少菌非空洞性病變，局限于一個(gè)肺葉，無(wú)粟粒狀。②不符合非重癥結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)的兒童和青少年應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)。③在HIV感染或異煙肼耐藥的高流行地區(qū)，建議在治療的前2個(gè)月使用乙胺丁醇。

3.合并HIV感染的DS-TB治療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)：(1)建議合并HIV感染的結(jié)核病患者至少接受與HIV陰性結(jié)核病患者相同的結(jié)核病治療時(shí)間(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。(2)在HIV感染者中，無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，都應(yīng)在開(kāi)始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開(kāi)始ART(成人和青少年：強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量低到中等；兒童和嬰兒：強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。

4.輔助類固醇在治療結(jié)核性腦膜炎和心包炎中的應(yīng)用：(1)對(duì)于結(jié)核性腦膜炎患者，應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍?jiān)?～8周內(nèi)逐漸減量的初始輔助皮質(zhì)類固醇治療(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。(2)對(duì)于結(jié)核性心包炎患者，可以使用初始輔助皮質(zhì)類固醇治療(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。

二、DS-TB治療方案的選擇

1. 6個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/4H-R]：包括2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后是4個(gè)月的異煙肼和利福平。建議對(duì)所有DS-TB 患者使用該方案。對(duì)于兒童(通常定義為<10歲)，建議對(duì)HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童HIV感染者在治療的前2個(gè)月內(nèi)加入乙胺丁醇。但在所有其他情況下，可以省略乙胺丁醇，形成2H-R-Z/4H-R方案。

2. 4個(gè)月的治療方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)：包括2個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺，然后是2個(gè)月的利福噴丁、異煙肼和莫西沙星。無(wú)論結(jié)核病的嚴(yán)重程度如何，都建議所有≥12歲患者使用該方案。

3. 4個(gè)月的H-R-Z(E)方案：包括2個(gè)月的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，加用或不加用乙胺丁醇，然后對(duì)3個(gè)月至16歲之間的非嚴(yán)重肺部或周圍淋巴結(jié)結(jié)核患者使用異煙肼和利福平治療2個(gè)月。建議對(duì)HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童和青少年HIV感染者在治療的前2個(gè)月使用乙胺丁醇。

4.合并HIV感染的DS-TB的治療：無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，建議所有合并HIV感染的DS-TB患者開(kāi)始ART。盡管3種治療方案都可以在合并HIV感染的DS-TB者中啟動(dòng)，但對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100 個(gè)/mm3的患者，6個(gè)月的治療方案是首選方案。

5.肺外結(jié)核的治療：患有肺外結(jié)核的成人患者符合6個(gè)月方案(2H-R-Z-E/4H-R)的條件，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核患者除外，專家建議對(duì)其進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的治療(即9～12個(gè)月)。3個(gè)月至16歲的肺外結(jié)核僅限于外周淋巴結(jié)(即未累及其他部位)的兒童患者，應(yīng)接受4個(gè)月方案[2H-R-Z(E)/2H-R]的治療。在患有結(jié)核性腦膜炎的兒童和青少年中，可以使用兩種替代方案：12個(gè)月方案(強(qiáng)烈推薦)和6個(gè)月方案(有條件推薦)。目前不建議將6個(gè)月的結(jié)核性腦膜炎治療方案用于兒童和青少年HIV感染者。

6.特殊情況下DS-TB的治療：對(duì)于糖尿病患者，由于胰島素不會(huì)發(fā)生與抗結(jié)核藥物的相互作用，部分專家建議在結(jié)核病治療開(kāi)始時(shí)使用胰島素，以實(shí)現(xiàn)更快的痰細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)化并防止藥物-藥物相互作用。在妊娠患者中，應(yīng)用DS-TB的標(biāo)準(zhǔn)治療方案被認(rèn)為是安全的，并且其用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了未經(jīng)治療的結(jié)核病帶來(lái)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。只要母親接受了至少2周的DS-TB治療，就不需要隔離嬰兒。孕婦通常接受標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月方案(2H-R-Z-E/4H-R)治療。目前，尚缺乏關(guān)于在妊娠期間使用4個(gè)月方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)的證據(jù)。老年患者中，80歲以上的患者應(yīng)避免選擇吡嗪酰胺，并且考慮其他藥物之間相互作用(如利福平)。慢性腎病患者中，對(duì)于透析中的DS-TB患者，應(yīng)在透析周期后給予每周3次吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥，并關(guān)注電解質(zhì)紊亂。在慢性肝臟疾病患者的結(jié)核病管理中，專家建議最初每周監(jiān)測(cè)氨基轉(zhuǎn)移酶，治療第2個(gè)月后每2周監(jiān)測(cè)1次。當(dāng)氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)到正常上限的2倍以下時(shí)，可以重新開(kāi)始利福平聯(lián)合乙胺丁醇治療；3～7 d后，檢查氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常水平后，可重新使用異煙肼，隨后重新檢查氨基轉(zhuǎn)移酶；如果癥狀再次出現(xiàn)或氨基轉(zhuǎn)移酶再次升高，應(yīng)停止最后加用的藥物，并用推薦藥物中的另一種藥物替換；若出現(xiàn)長(zhǎng)期或嚴(yán)重的肝毒性，但耐受異煙肼和利福平，這種情況下吡嗪酰胺可能會(huì)被永久停用，治療最終會(huì)延長(zhǎng)至9個(gè)月。穩(wěn)定期慢性肝臟疾病(CTP≤7)的DS-TB患者中，可能可以耐受包括異煙肼、利福平和乙胺丁醇的治療方案，但不包括吡嗪酰胺(這是6個(gè)月方案中肝毒性最大的藥物)。專家建議，在這種情況下，異煙肼和利福平的持續(xù)期延長(zhǎng)至7個(gè)月，而這3種藥物的強(qiáng)化期為2個(gè)月。

三、解讀和比較

1. 2010年版[1]、2017年版[5]和2022年版[4]指南中部分建議完全一致：(1)2010年版指南中，推薦肺結(jié)核患者應(yīng)接受包含6個(gè)月的治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)，這條建議沿用至今。(2)2010年版指南建議在可行的情況下，新發(fā)結(jié)核病患者的最佳給藥頻率為整個(gè)治療過(guò)程中的每日給藥，2022年版指南中仍然建議每日1次的給藥頻率。(3)2017年版指南建議在治療DS-TB患者時(shí)，使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑，而不是單獨(dú)的藥物配方。2022年版指南仍然建議使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑。(4)三版指南均建議在整個(gè)治療過(guò)程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者，如果在強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)痰涂片陽(yáng)性，不建議延長(zhǎng)強(qiáng)化期。(5)2010年版指南中建議攜帶HIV的結(jié)核病患者接受抗結(jié)核治療的時(shí)間至少應(yīng)與HIV陰性結(jié)核病患者相同。該條建議在新版指南中仍然推薦。(6)2017年版指南建議結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍的初始輔助皮質(zhì)類固醇治療，在6～8周內(nèi)逐漸遞減。2022年版指南與2017年版指南一致。(7)2017年版指南建議結(jié)核性心包炎患者可使用初始輔助皮質(zhì)類固醇治療。2022年版指南與2017年版指南一致。(8)2010年版指南中建議應(yīng)逐步淘汰2H-R-Z-E/6H-E治療方案，故該方案在新版指南中已被淘汰，不推薦使用。

2. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分更新的建議：(1)2010年版指南中建議結(jié)核病患者可以接受每日強(qiáng)化治療，然后是每周3次的持續(xù)治療[2H-R-Z-E/4(H-R)3]；若患者沒(méi)有攜帶HIV或生活在HIV感染高流行地區(qū)，則整個(gè)治療過(guò)程中每周3次給藥可作為每日給藥的另一種選擇。2017年版指南中建議在強(qiáng)化和持續(xù)治療階段均不使用每周3次的給藥方案，每日1次仍然是推薦的給藥頻率。2022年版指南和2017年版一致。(2)2010年版指南中建議對(duì)于使用一線抗結(jié)核藥物治療的痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者，可在強(qiáng)化治療階段結(jié)束時(shí)進(jìn)行痰涂片鏡檢；對(duì)于新發(fā)患者，如果強(qiáng)化期結(jié)束(第2個(gè)月)獲得的標(biāo)本是痰涂片陽(yáng)性，最好在第3個(gè)月月底進(jìn)行痰涂片鏡檢；對(duì)于新發(fā)患者或以前治療過(guò)的患者，如果治療第3個(gè)月底痰標(biāo)本涂片陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)行痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。2022年版指南建議將快速分子檢測(cè)作為結(jié)核病和利福平耐藥的初步檢測(cè)方法，用于既往有或無(wú)結(jié)核病病史的患者。在治療的第2個(gè)月和治療結(jié)束時(shí)，如果患者臨床癥狀沒(méi)有改善，或在其他時(shí)間，如果懷疑治療失敗，可對(duì)異煙肼、利福平和莫西沙星的耐藥性進(jìn)行檢測(cè)。(3)2010年版指南中提出若在耐多藥低或中等水平的國(guó)家，如果無(wú)法常規(guī)獲得基于分子生物學(xué)的快速藥敏檢測(cè)結(jié)果以指導(dǎo)個(gè)體患者管理，可以接受包含一線抗結(jié)核藥物的再治療方案(2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素)。2017年版指南中對(duì)于需要結(jié)核病再治療的患者，不應(yīng)再開(kāi)第二類方案的處方，并應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。(4)2017年版指南提出對(duì)藥物敏感的肺結(jié)核患者，4個(gè)月含氟喹諾酮類藥物的方案不應(yīng)使用，6個(gè)月基于利福平的2H-R-Z-E/4H-R方案仍然是推薦的方案。2022年版指南中建議≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者，可接受4個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的治療方案。(5)2022年版指南新提出對(duì)于3個(gè)月至16歲的非重癥結(jié)核病兒童和青少年(無(wú)MDR/RR-TB的懷疑或證據(jù))，應(yīng)使用4個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R]。(6)2010 年版指南中建議對(duì)于已知HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)至少在強(qiáng)化階段每天接受結(jié)核病治療；對(duì)于鞏固期，患者的最佳給藥頻率也是每日給藥；如果這些患者不能每天持續(xù)給藥，則在持續(xù)給藥期間每周3次是可接受的給藥頻率。2022年版指南中建議所有結(jié)核病治療方案的給藥頻率均為每日1次。(7)2010 年版指南中對(duì)于已知HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)接受至少6個(gè)月含利福平的治療方案。2017年版指南建議對(duì)于攜帶HIV并在結(jié)核病治療期間接受ART的藥物敏感肺結(jié)核患者，建議采用6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而不是8個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)治療。2022年版指南中DS-TB的推薦治療方案療程不超過(guò)6個(gè)月。對(duì)于攜帶HIV的結(jié)核病患者，4個(gè)月的DS-TB治療方案并不遜于6個(gè)月的方案。(8)2022年版指南新提出在合并HIV感染者中，無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量如何，都應(yīng)在開(kāi)始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開(kāi)始ART。

四、展望

綜上所述，2022版指南首次發(fā)布針對(duì)DS-TB患者的4個(gè)月治療方案的指南。該指南較為詳盡地給出了推薦意見(jiàn)，與2010年版和2017年版指南比較，前者療程更短。但目前尚無(wú)針對(duì)妊娠期婦女、哺乳期婦女、小于12歲的兒童、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100 個(gè)/mm3的HIV陽(yáng)性患者的推薦指南。并且，2022年版指南中利福噴丁的用量為1200 mg/d，其用量為我國(guó)藥典規(guī)定劑量的7～14倍，后續(xù)還需臨床試驗(yàn)證明是否適用于中國(guó)人群[6]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)袁媛：起草文章；盧水華：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱