血壓晝夜節(jié)律紊亂與高血壓靶器官損害關(guān)系的研究進(jìn)展

劉孟珍，潘秋旭，韋 斌

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

生物體的生命活動(dòng)規(guī)律依據(jù)特定時(shí)間變化而出現(xiàn)周期性波動(dòng)稱之為生物節(jié)律，其中以“晝夜節(jié)律”研究最普遍。人體血壓的變化也呈現(xiàn)有顯著的生物節(jié)律，正常人體的血壓是“兩峰一谷”的杓型節(jié)律。血壓晝夜節(jié)律紊亂參與高血壓病起病及進(jìn)展的機(jī)制逐漸成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。本文就血壓晝夜節(jié)律紊亂對(duì)高血壓靶器官損害的影響及其相關(guān)治療的研究作綜述如下。

1 血壓晝夜節(jié)律紊亂及其相關(guān)因素

人體血壓周期一般為晝夜24 h，在正常生理?xiàng)l件下血壓波動(dòng)存在一定的節(jié)律性，特點(diǎn)是夜間睡眠時(shí)心率下降，血壓隨之降低，表現(xiàn)為兩峰一谷、白天高、夜間低的杓型曲線變化?；谝归g血壓（22 時(shí)至8 時(shí)）較白天血壓（8 時(shí)至22 時(shí)）的下降水平，血壓節(jié)律可進(jìn)一步分為杓型（夜間血壓降低程度＞日間血壓10%～20%）、非杓型（夜間血壓降低程度＜日間血壓10%）、反杓型（夜間血壓水平＞日間血壓水平）和超杓型（夜間血壓降低程度＞日間血壓20%）［1］，而臨床上的血壓晝夜節(jié)律紊亂通常指后面三種類型的血壓節(jié)律變化。目前，我國大部分高血壓病患者通過24 h 動(dòng)態(tài)血壓檢查可檢測(cè)出血壓節(jié)律異常，即使規(guī)律服用降壓藥物且血壓控制穩(wěn)定的高血壓病患者仍被觀察到血壓節(jié)律存在晝夜紊亂。Stacssen 等［2］研究指出，隨著年齡增加，正常人的血壓生理節(jié)律會(huì)逐步消失或紊亂。血壓晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生概率與年齡呈明顯正相關(guān)關(guān)系，患者年齡越大，其血壓晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生率也隨之增加，且高齡高血壓病患者多數(shù)血壓晝夜節(jié)律消失，更常見為反杓型和非杓型；除年齡外，合并有2型糖尿病的高血壓病患者非杓型血壓節(jié)律的比例增高［3-4］。Karavaev等［5］發(fā)現(xiàn)高血壓病患者初期血壓節(jié)律的改變與心臟自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)。Bavishi 等［6］在研究中指出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAAS抑制劑）對(duì)血壓晝夜節(jié)律的調(diào)控有著重要作用；同樣，Garcia-Prieto 等［7］研究也提出血壓晝夜節(jié)律變化可能與血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鈉-鉀的穩(wěn)態(tài)對(duì)高血壓晝夜節(jié)律的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用，尿鈉、尿鉀排泄參與機(jī)體血壓晝夜節(jié)律的調(diào)控，如體內(nèi)鈉-鉀平衡紊亂機(jī)體的血壓晝夜節(jié)律可能消失［8］。另外，Li 等［9］研究發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)還受失眠、焦慮、抑郁、緊張等多種神經(jīng)調(diào)節(jié)因素的影響。中醫(yī)證素相關(guān)研究表明血壓晝夜節(jié)律紊亂大部分特征為非杓型節(jié)律，且血壓晝夜節(jié)律紊亂與中醫(yī)辨證陽亢、痰濕證候關(guān)系密切，其紊亂特征為與陽亢證呈負(fù)相關(guān)，與痰濕證呈正相關(guān)。機(jī)體濕邪不化，痰濁為陰，易損陽氣，久病陽氣衰微，無力抗衡陰邪，終使血壓晝夜節(jié)律波動(dòng)減弱，血壓呈現(xiàn)非杓型改變；反之，人體陽氣亢勝時(shí)，患者氣機(jī)升降出入過強(qiáng)，導(dǎo)致全天血壓波動(dòng)幅度大，和非杓型血壓節(jié)律呈負(fù)相關(guān)。

2 血壓晝夜節(jié)律紊亂與高血壓靶器官損害

目前醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)心、腦、腎等靶器官損害是高血壓病最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，血壓晝夜節(jié)律紊亂對(duì)高血壓病患者靶器官損害與其血壓水平高低對(duì)靶器官的影響具有同等的重要性。進(jìn)一步了解血壓晝夜節(jié)律紊亂與高血壓靶器官損害的關(guān)系，對(duì)高血壓病患者疾病的長(zhǎng)期預(yù)后管理尤為重要。

2.1 血壓晝夜節(jié)律紊亂與心臟損害 血壓晝夜節(jié)律紊亂可間接影響血流動(dòng)力學(xué)，使心臟負(fù)荷增加，最終致使心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)及心臟電活動(dòng)異常；同時(shí)，血壓晝夜節(jié)律的紊亂可影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)，打亂心血管系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)表明血壓晝夜節(jié)律紊亂可導(dǎo)致心肌缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加，高血壓病患者長(zhǎng)期血壓晝夜節(jié)律異常，其左心室肥厚風(fēng)險(xiǎn)率也明顯上升，間接導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生［10-12］。在繼發(fā)性高血壓病患者中，原發(fā)性醛固酮增多癥患者同樣有很大部分存在血壓晝夜節(jié)律紊亂，其中夜間收縮壓的升高為其心臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。范曉涌等［14］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并冠心病患者，其冠脈血管狹窄的嚴(yán)重程度與血壓晝夜節(jié)律異常類型密切相關(guān)，其中反杓型節(jié)律患者冠脈血管狹窄的嚴(yán)重程度更重。梁丕等［15］研究結(jié)果也顯示，隨著冠狀動(dòng)脈Gensini 評(píng)分的增加，夜間收縮壓及晝夜收縮壓均呈上升趨勢(shì)。另外，血壓晝夜節(jié)律紊亂同樣與心電異常息息相關(guān)，血壓晝夜節(jié)律紊亂患者自主神經(jīng)張力的改變可影響心電的穩(wěn)定性，誘發(fā)多種心律失常。有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，血壓晝夜節(jié)律紊亂是老年高血壓心功能損害的危險(xiǎn)因素，尤以反杓型損害最重，其中非杓型血壓患者左心房擴(kuò)張、左房壓力負(fù)荷等發(fā)生率顯著增加［16-17］。大型前瞻性研究［18］指出，夜間血壓持續(xù)升高會(huì)顯著增加心血管事件的發(fā)生，是心血管事件最顯著的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且獨(dú)立于日間血壓預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是“反杓型”血壓模式，夜間血壓每升高10 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加21%，預(yù)測(cè)價(jià)值高于24 h 平均血壓、日間血壓和診室血壓。在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰的患者中，非杓型/反杓型血壓也是未來發(fā)生心血管事件、因心衰而住院以及發(fā)生認(rèn)知功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 血壓晝夜節(jié)律紊亂與腦損傷 血壓晝夜節(jié)律紊亂可造成腦血管長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)壓力負(fù)荷過重，導(dǎo)致動(dòng)脈血管管壁彈性降低、血管順應(yīng)性減低、血管內(nèi)皮功能損傷，最終造成動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生發(fā)展以及認(rèn)知功能損害。劉欣等［19］發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律紊亂與高血壓性卒中患者的急性期神經(jīng)功能損害程度相關(guān)。楊毅等［20］研究表明，高血壓醒后卒中與血壓晝夜節(jié)律相關(guān)，以反杓型和非杓型為主，同時(shí)高血壓醒后卒中的日間、夜間和24 h 平均脈壓大、夜間收縮壓和舒張壓較高。缺血相關(guān)性腦卒中患者往往表現(xiàn)出夜間平均血壓升高，血壓晝夜節(jié)律平衡破壞，同時(shí)夜間心律失常的發(fā)生率升高。研究指出，血壓晝夜節(jié)律紊亂同樣與頸部動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，血壓晝夜節(jié)律紊亂可導(dǎo)致頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成甚至引起缺血性腦卒中［21］。黃家貴等［22］研究也指出，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性卒中患者大多數(shù)存在血壓晝夜節(jié)律紊亂，其中非杓型比例達(dá)65.85%。研究認(rèn)為，血壓晝夜節(jié)律紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化相互作用會(huì)加劇大腦循環(huán)血流量下降，從而導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能下降［23］；血壓晝夜節(jié)律紊亂程度和高血壓患者大腦認(rèn)知功能改變及腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系［24］。

2.3 血壓晝夜節(jié)律紊亂與腎臟損害 血壓晝夜節(jié)律紊亂可使腎臟器官處于持續(xù)的高灌注及高濾過病態(tài)，造成腎臟結(jié)構(gòu)異常，長(zhǎng)期血壓晝夜節(jié)律紊亂可影響腎臟供血流量，最終導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)行性損害。其中血壓晝夜節(jié)律紊亂對(duì)尿蛋白漏出的影響更為突出，高艷玲等［25］通過比較高血壓病患者尿白蛋白肌酐比值、腎小球?yàn)V過率及血壓參數(shù)等得出血壓晝夜節(jié)律異常與蛋白尿的發(fā)生具有明顯相關(guān)性的結(jié)記，是早期腎損害的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)［26-28］，反杓型及非杓型高血壓病患者早期腎功能指標(biāo)均發(fā)生異常改變，血壓晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致早期腎功能異常，且動(dòng)脈硬化可能是其主要的一種發(fā)病機(jī)制。近期，Kidney Medicine 發(fā)布了 CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）研究［29］的事后分析，該分析主要研究腎功能下降與24 h 動(dòng)態(tài)血壓變化之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)腎功能異常人群的夜間血壓較高，對(duì)于該部分人群而言，血壓晝夜節(jié)律紊亂可能是慢性腎臟疾病發(fā)生的先兆。周玲等［30］的妊娠期高血壓孕婦血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)研究顯示，夜間血壓節(jié)律異?？赡軐?duì)早期腎功能異常的更有預(yù)測(cè)價(jià)值，實(shí)施動(dòng)態(tài)血壓檢查有助于妊娠期高血壓孕婦血壓水平的評(píng)估以及預(yù)測(cè)是否存在腎功能異常。

3 血壓晝夜節(jié)律紊亂的治療

目前針對(duì)血壓節(jié)律紊亂的治療尚無統(tǒng)一方案。臨床上，調(diào)控血壓及血壓晝夜節(jié)律的主要手段為藥物和非藥物療法，藥物以口服藥物為主，不同藥物種類及藥物聯(lián)合、不同治療時(shí)間（藥物和非藥物療法）都會(huì)影響血壓的晝夜節(jié)律［31-32］。臨床研究表明，較于大部分晨起服藥患者，夜間高血壓患者在夜間服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）將更有助于降低夜間血壓、調(diào)節(jié)晝夜血壓節(jié)律［33-34］，可以顯著減少心血管病的風(fēng)險(xiǎn)和不良事件的發(fā)生。超杓型血壓患者使用長(zhǎng)效藥物+中短效藥物的復(fù)方組合，能加強(qiáng)控制全天血壓。反杓型血壓患者則需要盡可能降低夜間血壓。研究表明，對(duì)于非杓型高血壓患者，睡前服用苯磺酸左旋氨氯地平可以進(jìn)一步降低血壓，并改善其血壓晝夜節(jié)律；相對(duì)于早8 點(diǎn)給藥，在晚8點(diǎn)使用替米沙坦、氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平對(duì)非杓型高血壓病患者降壓效果更佳［35］。對(duì)于老年H 型高血壓病患者，夜間服用依那普利葉酸片可以有效控制血壓并糾正非杓型血壓節(jié)律，相對(duì)無利尿劑而言，含利尿劑的聯(lián)合用藥方案能進(jìn)一步糾正血壓晝夜節(jié)律紊亂［36］。另外，有關(guān)中醫(yī)對(duì)血壓晝夜節(jié)律的研究表明，調(diào)督熄風(fēng)針法、針刺人迎穴、電針曲池和太沖、穴位貼敷涌泉穴等［37-41］中醫(yī)非藥物療法可使非杓型高血壓恢復(fù)為杓型高血壓。在西藥降壓基礎(chǔ)上，給予中藥湯劑如加減地黃飲子、恒清湯、活血潛陽祛痰方等［42-46］可有效糾正高血壓病患者收縮壓晝夜節(jié)律異常。對(duì)于各種方法都無法控制的血壓異常及節(jié)律變異患者，還可以考慮腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)消融術(shù)（RDN），RDN 可以有效降低頑固性高血壓病患者的夜間血壓節(jié)律變異。

4 結(jié) 語

對(duì)高血壓病患者進(jìn)行降壓的最終目的是穩(wěn)定血壓水平，避免血壓波動(dòng)引起心、腦、腎等靶器官的損害，最大程度預(yù)防高血壓急癥、亞急癥等重癥高血壓發(fā)生。雖然高血壓病患者的預(yù)后與血壓水平相關(guān)，但血壓晝夜節(jié)律的異常提高了靶器官損害的可預(yù)見性，24 h 動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)能有效分析高血壓病患者的血壓晝夜節(jié)律變化，以便對(duì)其給予早期干預(yù)治療。另外，通過對(duì)血壓晝夜節(jié)律紊亂的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，可利用血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)尋找合理的用藥時(shí)間，不論是通過改變生活方式還是藥物治療，盡可能使血壓晝夜節(jié)律“趨正?；?。在臨床診療中，對(duì)高血壓病患者，特別是需要長(zhǎng)期聯(lián)合口服降壓藥物的患者，從血壓晝夜節(jié)律出發(fā)，可指導(dǎo)制定個(gè)體化的服藥時(shí)間及劑量，以期在降壓的同時(shí)恢復(fù)血壓的晝夜節(jié)律，減少高血壓相關(guān)的心腦血管事件，最終提升高血壓人群的綜合防治策略。