淫羊藿苷免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

紀(jì)昕

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淫羊藿苷免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

紀(jì)昕

【摘要】淫羊藿苷為傳統(tǒng)補(bǔ)益類中藥淫羊藿的活性成分，具有顯著的生物學(xué)功能活性，對(duì)于人體多種主要器官和組織具有廣泛的藥理作用。淫羊藿苷對(duì)機(jī)體主要的免疫器官胸腺和脾臟具有重要的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞等免疫細(xì)胞影響特異性和非特異性免疫，通過(guò)白介素(IL-2)、IL-3、IL-6、巨噬細(xì)胞toll樣受體9(TLR9)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。本文就淫羊藿苷近年來(lái)免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展情況做一綜述。

【關(guān)鍵詞】淫羊藿苷;免疫調(diào)節(jié)

淫羊藿苷是小檗科淫羊藿屬植物淫羊藿莖葉中總黃酮的主要活性單體成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，淫羊藿苷對(duì)生殖系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等具有廣泛的生物學(xué)功效，隨著研究深入，淫羊藿苷抗腫瘤、改善免疫調(diào)節(jié)功能的作用日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。本文就淫羊藿苷近年來(lái)免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展情況綜述如下。

1　淫羊藿苷的生物學(xué)特性

1.1淫羊藿苷的來(lái)源與分布淫羊藿苷是一種黃酮苷類化合物，主要存在于小檗科淫羊藿屬植物中。淫羊藿，又名仙靈脾、三枝九葉草等，為多年生草本植物箭葉淫羊藿(epimedium sagittatum sieb.et zucc.maxim.)、心葉淫羊藿(epimedium brevicornum maxim)、柔毛淫羊藿(epimedium pubescens maxim.)、巫山淫羊藿(epimedium wushanense t.s.ying)、或朝鮮淫羊藿(epimedium koreanum nakai)的干燥地上部分。全世界有40多個(gè)種，中國(guó)是本屬植物最主要的分布區(qū)，共有27種及4個(gè)變種，約占世界總數(shù)的70%。除中國(guó)外，世界上其他地區(qū)分布有淫羊藿14種、4個(gè)變種和1個(gè)亞種。淫羊藿為傳統(tǒng)中藥，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就將其列為中品，被認(rèn)為有“利小便，益氣力，強(qiáng)志”等功效，主治“陰痿絕傷，莖中痛”等癥?！侗静菥V目》中亦記載淫羊藿具有“益精氣、堅(jiān)筋骨、補(bǔ)腰膝、強(qiáng)心力”的功效。淫羊藿屬植物的化學(xué)研究始于1935年，日本學(xué)者赤井左一郎等首先從箭葉淫羊藿和日本淫羊藿的葉中分離出淫羊藿苷［1］。

1.2淫羊藿苷的理化性質(zhì)淫羊藿苷化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于8-異戊烯基黃酮醇苷類化合物，分子式為C33H40O15，分子量676.67［1］。淫羊藿苷呈淡黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)231～232℃，溶于乙酸乙酯、乙醇，不溶于氯仿、醚、苯。

1.3淫羊藿苷的生物學(xué)效應(yīng)淫羊藿苷具有十分強(qiáng)的生物活性，對(duì)于多種器官、組織都具有顯著效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷在心腦血管系統(tǒng)［2－4］、神經(jīng)系統(tǒng)［5，6］、內(nèi)分泌系統(tǒng)［7］、泌尿生殖系統(tǒng)［8－10］、骨代謝［11，12］、腫瘤和白血病治療［13，14］等方面具有廣泛的藥理作用。另外，淫羊藿苷還具有延緩衰老、抗疲勞和耐缺氧等作用，近年來(lái)作為熱點(diǎn)中藥單體組分，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其研究報(bào)道逐漸增多。

1.4淫羊藿苷的吸收代謝有關(guān)淫羊藿苷在人體內(nèi)吸收代謝的研究報(bào)道筆者較少見(jiàn)。葉麗卡等［15］研究不同給藥方式、不同濃度淫羊藿苷在大鼠體內(nèi)分布。高效液相色譜檢測(cè)結(jié)果表明，淫羊藿苷在大鼠體內(nèi)吸收快，消除迅速，分布廣泛，具有代謝飽和現(xiàn)象。尾靜脈注射藥物2 h后，淫羊藿苷在肺部、血漿中的含量多，心、肝、腎次之，脾和腦中最少，并且證明淫羊藿苷可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。鄒節(jié)明等［16］通過(guò)放射性同位素示蹤技術(shù)比較研究淫羊藿苷于不同狀態(tài)下在小鼠體內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷在單一和復(fù)方兩種狀態(tài)下，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)均符合開(kāi)放型二室動(dòng)力學(xué)模型。復(fù)方狀態(tài)時(shí)，方劑中其他組分協(xié)同促進(jìn)淫羊藿苷的吸收、利用和分布，并且有延遲消除的作用，利于長(zhǎng)時(shí)間保持體內(nèi)藥量。有研究顯示腎上腺中淫羊藿苷含量較高，48 h示蹤結(jié)果高于其他任何器官含量，提示腎上腺可能是淫羊藿苷的最敏感的靶器官［6］。

2　淫羊藿苷免疫調(diào)節(jié)作用

2.1淫羊藿苷對(duì)免疫器官的調(diào)節(jié)作用胸腺和脾臟是機(jī)體主要的中樞免疫器官，具有重要的免疫功能調(diào)節(jié)作用。葛林阜等［17］研究為實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔連續(xù)注射給藥淫羊藿苷14 d，結(jié)果顯示淫羊藿苷實(shí)驗(yàn)組小鼠胸腺、脾臟體積和重量均明顯高于對(duì)照組和用藥前，表明淫羊藿苷可增強(qiáng)小鼠免疫器官的免疫功能。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，還可以恢復(fù)受環(huán)磷酰胺損傷的胸腺結(jié)構(gòu)［18，19］。

2.2淫羊藿苷對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

2.2.1淫羊藿苷對(duì)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用:巨噬細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中參與非特異性和特異性免疫的重要細(xì)胞，尤其在免疫應(yīng)答及免疫防御機(jī)制中起重要作用。巨噬細(xì)胞能表達(dá)幾十種受體，并且能分泌數(shù)十種生物活性產(chǎn)物，具有廣泛的生物學(xué)功能，是機(jī)體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。趙連梅等［18－21］研究顯示淫羊藿苷可以提高實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，并能使受到環(huán)磷酰胺化學(xué)損傷以及電離輻射損傷小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能恢復(fù)，還可以通過(guò)影響巨噬細(xì)胞因子分泌而調(diào)節(jié)小鼠免疫機(jī)能。淫羊藿苷在機(jī)體正常狀態(tài)下對(duì)巨噬細(xì)胞受體功能狀態(tài)增強(qiáng)作用不顯著，而當(dāng)機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，如應(yīng)用免疫抑制劑如氫化可的松或環(huán)磷酰胺時(shí)，其增強(qiáng)作用明顯表達(dá)，提示淫羊藿苷可能通過(guò)影響FC受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的免疫功能而發(fā)揮作用。羅昭華等［22］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷和脂多糖共同作用于小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，淫羊藿苷組巨噬細(xì)胞吞噬功能有明顯增強(qiáng)效應(yīng)，并且效應(yīng)呈劑量依賴性關(guān)系，其機(jī)制可能是淫羊藿苷在mRNA水平通過(guò)抑制NF-κB與iNOSmRNA、TNF-αmRNA基因增強(qiáng)子的結(jié)合而減少TNF-α和NO量的過(guò)度表達(dá)來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2.2淫羊藿苷對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用: T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)是淋巴細(xì)胞的主要組分，來(lái)源于骨髓的淋巴樣多能干細(xì)胞，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟為T(mén)細(xì)胞。T細(xì)胞執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，并對(duì)體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。它具有直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等多種生物學(xué)功能。趙連梅［18］采用MTT法證實(shí)淫羊藿苷能增加小鼠T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)ConA誘導(dǎo)小鼠T細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化率，對(duì)小鼠免疫功能有明顯的調(diào)節(jié)作用。沈自尹等［23，24］報(bào)道，以淫羊藿苷為主藥的補(bǔ)腎方劑能夠促進(jìn)老年人T細(xì)胞抗凋亡基因群(TNFR1、Bcl2)的上調(diào)和T細(xì)胞凋亡基因群(Fas、FasL、TNFR1、Bax)的下調(diào)，從而延緩T細(xì)胞的凋亡、增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能，提供了淫羊藿苷增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能的分子生物學(xué)機(jī)制。

T細(xì)胞各亞群在免疫應(yīng)答過(guò)程中相互協(xié)作、相互制約，產(chǎn)生適度的免疫反應(yīng)，維持免疫穩(wěn)定。20世紀(jì)80年代就有學(xué)者對(duì)淫羊藿苷對(duì)小鼠Ts細(xì)胞的影響進(jìn)行研究，結(jié)果表明，淫羊藿苷可減少Ts細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制Ts細(xì)胞活性而具有對(duì)抗環(huán)磷酰胺引起的免疫抑制作用［23］。Shen等［25］認(rèn)為淫羊藿苷能通過(guò)降低Ts細(xì)胞影響淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。以中藥淫羊藿和巴戟天為成分的中藥注射制劑(喘可治)能夠調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞亞群Th1和Th2之間的平衡，并能抑制淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)出明顯的抗感染免疫調(diào)節(jié)作用［26，27］，其中淫羊藿苷的具體作用尚待研究。淫羊藿苷使大劑量氫化可的松和羥基脲所致免疫功能低下模型小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度恢復(fù)趨于正常，表明淫羊藿苷可提高CD+4T細(xì)胞的水平。Shen等［28］研究證實(shí)淫羊藿苷可通過(guò)抑制Th1和Th17細(xì)胞分化在自身免疫性腦脊髓炎中起重要作用。

2.2.3淫羊藿苷對(duì)B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用: B淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞)由骨髓中的造血干細(xì)胞分化發(fā)育而來(lái)，是免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，發(fā)揮體液免疫的作用。B細(xì)胞還參與免疫調(diào)節(jié)，近來(lái)證明B細(xì)胞也是一種抗原遞呈細(xì)胞，將捕捉的抗原信息遞呈給Th細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明淫羊藿苷也能促進(jìn)B細(xì)胞的抗體生成作用，并且表現(xiàn)出量-效關(guān)系，能增強(qiáng)體液免疫功能，其作用機(jī)制是通過(guò)影響免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的抑制性成分來(lái)發(fā)揮作用。

2.2.4淫羊藿苷對(duì)NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞調(diào)節(jié)作用: NK細(xì)胞屬于非特異性免疫細(xì)胞，無(wú)MHC限制，不依賴抗體，可直接識(shí)別殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染靶細(xì)胞，在機(jī)體免疫監(jiān)視和早期抗感染的免疫過(guò)程中起重要作用。此外，NK細(xì)胞可通過(guò)抑制活化B細(xì)胞，對(duì)骨髓造血干細(xì)胞起抑制作用，還可通過(guò)分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β和GM-CSF等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。LAK細(xì)胞和CD3AK細(xì)胞是腫瘤過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療(AIT)的主要細(xì)胞，因其具有無(wú)毒副作用、無(wú)免疫抑制作用、特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，因此有極大的發(fā)展?jié)摿土己玫膽?yīng)用前景。研究表明，淫羊藿苷可明顯增強(qiáng)化療、輻射所致的免疫抑制小鼠NK細(xì)胞活性，且具有一定的調(diào)節(jié)作用［22，25］。He等［29］報(bào)道一定濃度的淫羊藿苷可以提高健康人體和腫瘤患者LAK細(xì)胞以及NK細(xì)胞的活性，并且淫羊藿苷與IL-2有協(xié)同作用，IL-2與適當(dāng)劑量的淫羊藿苷共同作用于LAK細(xì)胞，細(xì)胞活性要優(yōu)于IL-2單獨(dú)作用于LAK。李曉燕等［30］研究發(fā)淫羊藿苷能逆轉(zhuǎn)TGF-β2對(duì)LAK細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞的免疫抑制作用，其機(jī)制是淫羊藿苷可抑制細(xì)胞中TGF-β2的蛋白和mRNA表達(dá)，而逆轉(zhuǎn)受TGF-β2抑制的LAK細(xì)胞和CD3AK細(xì)胞的殺傷活性，而且淫羊藿苷能部分恢復(fù)LAK細(xì)胞表面IL-2Rα 和CD3AK細(xì)胞內(nèi)穿孔素mRNA的表達(dá)水平，以及增強(qiáng)CD3AK細(xì)胞的增殖活性。試驗(yàn)證明，隨著淫羊藿苷劑量的增加，LAK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)，呈劑量依賴關(guān)系。

2.3淫羊藿苷對(duì)免疫分子的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答過(guò)程中，免疫細(xì)胞除通過(guò)免疫細(xì)胞間的直接接觸外，很大程度上是通過(guò)免疫分子發(fā)揮作用，特別是通過(guò)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。淫羊藿苷能增強(qiáng)小鼠胸腺和脾臟細(xì)胞合成IL-2。趙勇等［31］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可協(xié)同植物血凝素誘導(dǎo)扁桃體單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-3和IL-6，并呈劑量依賴關(guān)系;其分子機(jī)制可能與淫羊藿苷上調(diào)IL-3mRNA及IL-6mRNA的表達(dá)有關(guān)［32］。趙連梅等［18］報(bào)道淫羊藿苷能顯著增加環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-12和脾細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α等細(xì)胞因子的含量。Liu等［33］利用放射免疫法研究了淫羊藿苷對(duì)人組織細(xì)胞瘤單核細(xì)胞系(THP-1)分泌細(xì)胞因子的影響。結(jié)果顯示在不同的實(shí)驗(yàn)條件下，淫羊藿苷對(duì)各種炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生均有特異性的調(diào)節(jié)作用，在細(xì)菌脂多糖(LPS)和佛波酯(PMA)存在時(shí)，淫羊藿苷對(duì)THP-1產(chǎn)生IL-6具有促進(jìn)作用，對(duì)產(chǎn)生IL-8具有抑制作用;當(dāng)LPS和PMA不存在的情況下，對(duì)產(chǎn)生IL-6無(wú)明顯影響，而對(duì)IL-8的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用;無(wú)論LPS和PMA存在與否，淫羊藿苷對(duì)TNF和IL-1的產(chǎn)生均呈抑制作用，其確切機(jī)制尚需探討。

Li等［34］研究淫羊藿苷誘導(dǎo)ana-1小鼠巨噬細(xì)胞toll樣受體9(TLR9)發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細(xì)胞TLR9表達(dá)與ICA呈顯著劑量依賴性關(guān)系，其mRNA表達(dá)大約是DMSO處理細(xì)胞的5倍，參與TLR9識(shí)別的下游信號(hào)通路的免疫分子TNF-α、IL-12等顯著上調(diào)。

綜上所述，淫羊藿苷具有廣泛的生物活性和藥理作用，其免疫調(diào)節(jié)功能得到廣泛證實(shí)，但其作用機(jī)制尚未十分明確，特別是分子水平的理論研究仍很欠缺，因此尚需進(jìn)行大量研究工作。我國(guó)淫羊藿屬植物資源十分豐富，如對(duì)其進(jìn)行深入研究，淫羊藿苷將有更為廣闊臨床應(yīng)用前景。

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·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.041

【中圖分類號(hào)】R 197

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0753－04

項(xiàng)目來(lái)源:河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃課題(編號(hào):2015124)

作者單位: 050000石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科