性早熟治療對GH/IGF-1促生長軸影響 的研究進(jìn)展

丁丹丹，王寧

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475000）

0 引言

性早熟（sexual precocity）是指男童在9歲前，女童在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育的異?，F(xiàn)象。性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能是否提前出現(xiàn)啟動(dòng)分為CPP和不完全性性早熟（部分性性早熟）。CPP以女孩多見，其中80%-90%為特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)。

下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）和生長抑素（SS)，促進(jìn)及調(diào)整垂體分泌GH，再進(jìn)一步促進(jìn)合成IGF-1和IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）共同作用于靶器官促進(jìn)生長和代謝，此稱為生長軸。GH/IGF-1促生長軸在性早熟中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，是調(diào)節(jié)機(jī)體生長發(fā)育的主要機(jī)制，貫穿兒童生長的整個(gè)時(shí)期。近年來，由于分子生物學(xué)等新技術(shù)的快速發(fā)展應(yīng)用及科研工作者的深入探索，對GH/IGF-1促生長軸的研究取得了較大的進(jìn)展，對GH/IGF-1促生長軸中許多關(guān)鍵因子的功能有了更深的了解。更進(jìn)一步了解ICPP治療前后GH/IGF-1促生長軸的變化，對試圖通過影響GH/IGF-1促生長軸而改善ICPP患兒終身高有重大意義，就此方面的最新研究進(jìn)展作一探討。

1 GH及其功能

1.1 GH

GH是由腦垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞分泌，含有191個(gè)氨基酸單鏈的蛋白質(zhì)激素。通過內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。GH的一些作用是由激素直接發(fā)揮作用，而更多作用是刺激肝臟分泌IGF-1完成。GH的作用主要受晝夜節(jié)律、生長激素釋放激素、性別、年齡等的調(diào)控和影響，呈脈沖式發(fā)放。

1.2 GH的功能

GH通過與二聚化的生長激素受體結(jié)合，使維持二聚化結(jié)構(gòu)的作用力受到影響，誘導(dǎo)受體構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而活化與激活信號(hào)介導(dǎo)的一系列生物學(xué)作用。GH介導(dǎo)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT5是其主要細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)，活化的STAT5a和STATb可促進(jìn)多個(gè)靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括IGF-1在內(nèi)，從而調(diào)控組織細(xì)胞的增殖與代謝[1]。GH不僅能促進(jìn)生長發(fā)育，還能促進(jìn)3大營養(yǎng)物質(zhì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝。GH生理功能非常廣泛，幾乎可以影響所有組織類型，其作用的靶組織包含軟骨、骨、脂肪組織、生殖系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等，并且能提升人在應(yīng)激狀態(tài)下的游離脂肪酸及血清葡萄糖濃度。

2 胰島素樣生長因子（IGFs）及其功能

2.1 IGFs

IGFs是一類細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)功能，通過細(xì)胞表面的IGF受體介導(dǎo)表達(dá)生物學(xué)功能，其受體包括IGF-1受體、IGF-2受體和胰島素受體，以及六個(gè)高親和力的IGFBP，其中血液循環(huán)中IGF-1的載體為IGFBP-3，在一定程度上IGF-1、IGFBP-3反應(yīng)了正常兒童內(nèi)源性生長激素的分泌水平。IGF-1在許多組織中均有合成，但其合成部位主要在肝臟。青春期臨近時(shí)，生長激素分泌的幅度增大、頻率增多，可以誘導(dǎo)肝臟合成IGF-1，合成的IGF-1會(huì)分泌到體循環(huán)中，進(jìn)入體循環(huán)后的IGF-1與GH依賴性IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用[2]。

2.2 IGF-1的功能

IGF是GH/IGF-1促生長軸的中心，在機(jī)體生長發(fā)育中，IGF-1作為直接調(diào)節(jié)物質(zhì)，是GH啟動(dòng)生物活性的介導(dǎo)者。無論是人還是動(dòng)物，如果幼年時(shí)期缺少IGF-1，均可使機(jī)體生長緩慢。IGF-1除了促進(jìn)生長發(fā)育，還具有廣泛的生物調(diào)節(jié)作用，參與多種生理功能，如具有胰島素樣的促合成代謝功能，能夠調(diào)節(jié)血糖，促進(jìn)糖原、蛋白質(zhì)、脂肪合成，可以刺激RNA和DNA合成，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖和分化等[3]。

2.3 IGF-1與青春期前發(fā)育

青春期的開始是由于視前區(qū)和下丘腦區(qū)域內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用的結(jié)果，這些相互作用最終導(dǎo)致GnRH分泌的增加，GnRH促進(jìn)垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，驅(qū)動(dòng)青春期到性成熟的過程。研究表明GH/IGF-1促生長軸的早期激活誘導(dǎo)青春期體質(zhì)提前的生長模式，認(rèn)為IGF-1是青春期前GnRH釋放的決定性因素，對青春期開始至關(guān)重要，它將激素、代謝和營養(yǎng)信號(hào)整合到GnRH神經(jīng)元中，導(dǎo)致使青春期開始的激素發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)[4]。IGF-1水平在青春期臨近時(shí)增加，能夠誘導(dǎo)青春期前GnRH的釋放，并可以提前青春期的時(shí)間，對青春期的開始十分重要[5]。

在青春期前，IGF-1水平逐漸升高，且女孩的水平高于男孩。女孩IGF-1水平在10歲時(shí)急劇升高，這個(gè)年齡與女孩進(jìn)入青春期時(shí)的生物學(xué)年齡相對應(yīng)，這表明IGF-1是GH軸和HPGA之間的聯(lián)系。青春期時(shí)期IGF-1的作用不僅用于刺激身高增長，因?yàn)樵谏砀咴鲩L速度達(dá)到峰值后的幾年內(nèi)，IGF-1水平仍然很高，此時(shí)生長速度會(huì)減慢甚至停止[6-8]。

3 性早熟兒童的GH/IGF-1促生長軸

3.1 正常青春期HPGA與GH/IGF-1促生長軸的關(guān)系

兒童在正常的發(fā)育過程中，青春期前隨著年齡的增長IGF-1、IGFBP-3的濃度會(huì)相應(yīng)的增加，進(jìn)入青春期后HPGA與GH/IGF-1促生長軸之間相互作用密切，體現(xiàn)在GnRH神經(jīng)元的激活啟動(dòng)HPGA，使性激素水平上升促進(jìn)生長激素脈沖式分泌增加，GH/IGF-1促生長軸活躍，血清中GH水平升高，促進(jìn)骨骺成熟，其中IGF-1增加的水平與性激素水平密切相關(guān)，在青春期，隨著生長高峰的出現(xiàn)IGF-1水平達(dá)到高峰，IGFBP-3水平也升高。

3.2 ICPP兒童GH/IGF-1促生長軸的變化

ICPP病因復(fù)雜，主要是由于HPGA提前啟動(dòng)，使青春期和第二性征提前出現(xiàn)，生長加速，但生長期較正常兒童短。ICPP患兒的生長與正常青春期兒童相似，受HPGA和GH/IGF-1促生長軸的雙控制，HPGA的啟動(dòng)刺激GH脈沖式分泌增加，血清中IGF-1、IGFBP-3水平升高。升高的IGF-1水平與IGFBP-3水平不僅可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)性早熟兒童GH/IGF-1促生長軸的活動(dòng)，而且通過能量代謝途徑調(diào)節(jié)下丘腦-垂體對GnRH的釋放，最終使ICPP兒童的生長發(fā)育提前。

4 ICPP治療對GH/IGF-1促生長軸的影響

4.1 ICPP治療對GH的影響

治療ICPP的常用藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa)，GnRHa通過與GnRH受體結(jié)合和負(fù)反饋抑制HPGA，降低性腺激素水平，減緩骨成熟的速度，使生長期延長。有學(xué)者提出HPGA受到抑制的同時(shí)，GH/IGF-1促生長軸也受到影響。GH分泌在性早熟時(shí)增加，使用GnRHa治療后隨著性腺類固醇水平的下降而減少[9]。

4.2 ICPP治療對IGF-1和IGFBP-3的影響

理論上講HPGA受抑制，性激素撤退對GH/IGF-1促生長軸的刺激減少，IGF-1基因轉(zhuǎn)錄減少，相應(yīng)的會(huì)降低血清中IGF-1、IGFBP-3水平，減慢生長速度。但目前為止，GnRHa治療ICPP對IGF-1和IGFBP-3影響的研究結(jié)果存在不一致。Kendirci,HN等[10]用亮丙瑞林治療62名ICPP的女童，治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平顯著增加，IGFBP-3標(biāo)準(zhǔn)差（SDS）水平顯著下降。Juul, A等[11]研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療2年后，IGFBP-3水平顯著低于正常水平，然而，在同一項(xiàng)研究中，單獨(dú)使用長效GnRHa治療的第一年IGFBP-3水平明顯增加，IGF-1水平保持不變。Park, Jun-Hong等[12]招募了97名6至8歲診斷為ICPP的女童，并使用GnRHa治療1年，結(jié)果顯示治療后IGF-1 SDS水平明顯降低，提示GnRHa處理期間的生長速度與IGF-1 SDS相關(guān)，表明GnRHa對GH/IGF-1軸有明顯影響。Song, Han Sol等[13]報(bào)道為期一年的GnRHa治療期間，身高增長速度明顯降低，但血清IGF-1、IGFBP-3水平無明顯變化，表明GnRHa治療可能會(huì)通過抑制IGF-1和IGFBP-3分泌軸以外的其他機(jī)制影響身高速度。其他研究報(bào)道，雖然身高速度降低，但I(xiàn)GF-1和IGFBP-3的濃度無明顯變化[14]。先前對26名韓國ICPP女孩的身高速度以及血清IGF-1和IGFBP-3水平的分析顯示，經(jīng)過一年的GnRHa治療后，血清IGF-1和IGFBP-3濃度顯著降低，但正常身高速度沒有變化[15]。葉珍珍[16]報(bào)道指出ICPP患兒在使用了GnRHa治療6個(gè)月后，患兒體內(nèi)IGF-1水平下降，IGFBP-3水平變化不明顯。

4.3 GnRHa聯(lián)合GH治療對生長的影響

ICPP治療的最主要目的是改善患兒的成年終身高。GnRHa是目前治療ICPP的首選藥物，臨床應(yīng)用GnRHa延遲性腺發(fā)育，使骨齡生長受到抑制，骨齡線性生長期延長，同時(shí)GnRHa也會(huì)抑制GH及血液中游離IGF-1的分泌，使骨骼生長減慢。S.Liu等[17]薈萃分析指出與單獨(dú)的GnRHa治療相比，GnRHa聯(lián)合GH治療ICPP顯示出更快的生長速度，更大的身高增長和預(yù)計(jì)的成人身高增加，而骨骼成熟沒有顯著增加，并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組中IGF-1水平高于正常水平。

4.4 中藥治療ICPP對GH/IGF-1促生長軸影響

從上世紀(jì)80年代開始，中醫(yī)藥治療性早熟被逐漸深入研究。中醫(yī)認(rèn)為ICPP是由陰陽失衡引起的，將其分為三種主要中醫(yī)證型：肝郁化火型、脾虛痰結(jié)型、陰虛火旺型。Lee, Yoo Been等[18]薈萃分析結(jié)果顯示，中藥治療對ICPP的治療效果顯著，可有效降低血黃體生成素、雌二醇水平和骨齡。王旭等[19-20]探討了滋陰瀉火方對雌性真性性早熟模型大鼠性腺軸、生長軸及IGF-1水平的影響，發(fā)現(xiàn)滋陰瀉火方能抑制真性性早熟模型大鼠垂體GnRH mRNA及GH mRNA的表達(dá)，降低血IGF-1水平，推測該方對HPGA及下丘腦-垂體-生長軸有抑制作用。尹蔚萍等[21]探討疏肝瀉火方對雌性性早熟大鼠血清IGF-1、GH水平的影響，結(jié)果證實(shí)了疏肝瀉火方能有效降低血清GH、IGF-1濃度，推測該方可能具有減緩性早熟患兒骨齡增長的作用。楊麗珍等[22]通過觀察中藥梔早顆粒對性早熟SD大鼠血清GH、IGF-1水平的影響情況，證實(shí)了高、中組劑量的梔早顆粒能有效抑制血清GH、IGF-1的濃度，因此認(rèn)為中藥梔早顆?？梢酝ㄟ^降低GH、IGF-1水平有效的減緩第二性征的提前出現(xiàn)，從而減慢骨齡增長及骨骺愈合速度。趙渺凡[23]通過研究中藥梔早顆粒對ICPP女童血清GH和IGF-1水平的影響，探討ICPP女童血清GH和IGF-1水平與青春期啟動(dòng)的關(guān)系，結(jié)果顯示中藥梔早顆粒治療后患兒GH、IGF-1水平明顯下降，提示中藥梔早顆粒通過影響GH、IGF-I水平延緩了ICPP女童青春期啟動(dòng)，促進(jìn)了ICPP女童青春期正常生長發(fā)育。王琰華等[24]研究發(fā)現(xiàn)達(dá)菲林聯(lián)合知柏地黃丸治療兒童性早熟，其臨床效果更顯著，較單用達(dá)菲林能更顯著的降低IGF-1水平，阻止ICPP兒童進(jìn)入青春期。中藥治療ICPP立足人的整個(gè)機(jī)體，可能在多個(gè)方面對GH/IGF-1促生長軸產(chǎn)生影響而達(dá)到治療目的。

5 小結(jié)

綜上所述，性早熟治療對GH/IGF-1促生長軸影響已得到越來越多的認(rèn)識(shí)，并且一些研究者已經(jīng)研究了GnRHa抑制性腺對生長激素軸和身高速度的影響，但相互矛盾。無論是GnRHa還是中藥治療ICPP，均會(huì)影響GH/IGF-1促生長軸，如何解釋GnRHa及中藥治療對GH/IGF-1促生長軸影響的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，還需要進(jìn)一步研究。