丙泊酚抗癌作用研究進(jìn)展

賈東

（四川省南充市川北醫(yī)學(xué)院麻醉系，四川 南充 637000）

0 引言

2020年中國新發(fā)456萬癌癥患者，其中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌及肝癌患者約占60%[1]。癌癥的發(fā)生例數(shù)及死亡例數(shù)逐年攀升，癌癥患者需要承受較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)且分期較晚常面臨預(yù)后差。早中期癌癥患者大多需要手術(shù)治療，手術(shù)刺激會(huì)引起患者局部及全身炎癥因子升高、兒茶酚胺的釋放、代謝或神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變、免疫功能的抑制等，這與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程所涉及的信號(hào)通路有一定重合，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[2]。同樣，不同的麻醉藥物或麻醉方式對(duì)此類患者的癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期生存率有著不同程度的影響，既可能促進(jìn)癌癥的侵襲、轉(zhuǎn)移，也可能對(duì)癌癥的發(fā)展起到負(fù)向調(diào)控作用。因此，在癌癥病人的手術(shù)中，選擇合適的麻醉藥物顯得尤為重要，這可能最大限度減少腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，為癌癥患者帶來益處。

丙泊酚化學(xué)名為2,6-二異丙基苯酚，對(duì)丙泊酚作用機(jī)制目前知之甚少，現(xiàn)被認(rèn)為主要通過激活中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸GABA發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)靜作用，其誘導(dǎo)迅速，代謝快，兼具器官保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化等非麻醉作用，是麻醉臨床工作中常用的一種鎮(zhèn)靜醉眠藥物[3]。近年來，丙泊酚的抗癌作用進(jìn)入臨床及科研人員的視線，研究表明，丙泊酚可通過表觀遺傳途徑，如miRNA、lncRNA及circRNA等調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，也可以通過各種遺傳信號(hào)通路影響腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞存活率。另外，丙泊酚也可以通過影響患者機(jī)體免疫影響癌細(xì)胞生存[4]。本文就丙泊酚對(duì)五種常見癌癥的影響作一綜述。

1 肺癌

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而丙泊酚常用于肺癌手術(shù)患者麻醉。體外實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚可以削弱非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞miR-21-5p的表達(dá)并上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶10（mitogen-activated protein kinase,MAPK10），而轉(zhuǎn)染miR-21-5p模擬物會(huì)逆轉(zhuǎn)丙泊酚誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞活力下降，因此丙泊酚可以通過m i R-2 1-5p/MAPK10軸降低NSCLC細(xì)胞活力并促進(jìn)其凋亡[5]。脂多糖誘導(dǎo)的促炎作用使缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）增多，而丙泊酚劑量依賴性降低NSCLC細(xì)胞中高表達(dá)的HIF-1α，這可能是通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的活性氧而破壞HIF-1α以及可以改變HIF-1α在NSCLC細(xì)胞中的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及亞細(xì)胞分布，從而抑制HIF-1α活性并下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase,MMPs）水平進(jìn)而抑制肺癌A549細(xì)胞的侵襲[6]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以呈劑量及時(shí)間依賴性抑制肺癌A549和H1299細(xì)胞活性，其機(jī)制在于丙泊酚降低癌細(xì)胞葡萄糖攝取及乳酸生成，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 (GLUT1)、糖酵解酶的表達(dá)水平，而糖酵解是腫瘤細(xì)胞主要的供能方式，丙泊酚能下調(diào)環(huán)狀RNA分子CircTADA2A的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)CircTADA2A/miR-455-3p/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1(Forkhead Box M1,FoxM1)軸抑制肺癌細(xì)胞有氧糖酵解速率，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[7]。Zhu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌手術(shù)中，與七氟烷組對(duì)比，丙泊酚持續(xù)靜脈泵注可顯著增加術(shù)后CD8+T淋巴細(xì)胞及自然殺傷（Natural killer，NK）細(xì)胞數(shù)量，CD8+T細(xì)胞可以分化為破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，NK細(xì)胞同樣對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用，這表明丙泊酚增強(qiáng)了患者免疫保護(hù)作用，可能對(duì)肺癌手術(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生有利影響。然而，Yamaguchi等[9]研究發(fā)現(xiàn)肺癌手術(shù)后丙泊酚組CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯降低，上述實(shí)驗(yàn)局限性可能在于為單中心、使用了對(duì)免疫有抑制作用的藥物等，還需多中心、更深入的研究來進(jìn)一步探討丙泊酚對(duì)肺癌患者的免疫作用。Oh等[10]認(rèn)為麻醉方式（以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉或吸入麻醉）對(duì)肺癌手術(shù)患者的復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)期死亡率無明顯影響，丙泊酚對(duì)肺癌手術(shù)患者的影響還需進(jìn)一步研究。

2 結(jié)直腸癌

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率上升趨勢(shì)明顯[1]。研究表明，丙泊酚可下調(diào)lncRNAHOXA11-AS的表達(dá)并使miRNA LET-7i水平上升，miRNA LET-7i與靶點(diǎn)ABC家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)體10 (ATP-binding cassette, sub-family C, member 10, ABCC10）結(jié)合并使ABCC10表達(dá)下降，引起結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[11]。丙泊酚通過阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator oftranscription 3, STAT3）與HOX轉(zhuǎn)錄反義R NA（H OX t ranscript an t ise n se R N A,H O T A I R）啟動(dòng)子的相互作用，下調(diào)H OT AIR表達(dá)并激活W n t通路抑制因子（Wnt inhibitory factor-1,WIF-1）而抑制Wnt信號(hào)通路，從而抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移[12]。另外，丙泊酚上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞系和HCT116細(xì)胞中miR124-3p.1表達(dá)以及下調(diào)絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT Serine/Threonine Kinase 3,AKT3）表達(dá)，降低MMP-9、細(xì)胞周期蛋白D1（Cell cycle proteinD1,CyclinD1）及波形蛋白表達(dá)，削弱結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[13]。Tat等[14]選用結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116和RKO，發(fā)現(xiàn)丙泊酚在2-4μg/mL濃度時(shí)對(duì)不同的結(jié)腸癌細(xì)胞抑制程度不同。經(jīng)丙泊酚處理的結(jié)腸癌HT29和SW480細(xì)胞，其N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptors,NMDAR）失活，與腫瘤細(xì)胞糖酵解密切相關(guān)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（glucose transporter-1,GLUT-1）和HIF-1α均明顯下降，且對(duì)381名結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)G L U T 1和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ）高表達(dá)者預(yù)后較差，表明丙泊酚可以通過抑制CaMKⅡ/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）/HIF-1α信號(hào)通路抑制結(jié)腸癌有氧糖酵解[15]。然而，Liu等[16]研究表明，在小鼠模型中丙泊酚可以通過激活γ-氨基丁酸A型受體，降低三結(jié)構(gòu)域蛋白21（Tripartite motif 21,TRIM21）的表達(dá)并增加Src酪氨酸激酶的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移。研究表明結(jié)腸癌患者血清NK細(xì)胞增加，但其活性和增殖能力下降，丙泊酚可增強(qiáng)結(jié)腸癌患者NK細(xì)胞對(duì)K562或SW620細(xì)胞的體外殺傷作用，抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[17]。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對(duì)結(jié)直腸癌手術(shù)患者NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞無明顯影響，在減輕免疫抑制上，丙泊酚并不優(yōu)于七氟烷[18]。而在預(yù)后上，丙泊酚與地氟烷相比，患者總體生存率顯著升高，且復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移更少[19]。而丙泊酚對(duì)結(jié)直腸癌的作用還需更深入探討。

3 胃癌

丙泊酚通過多種途徑抑制胃癌細(xì)胞生物學(xué)行為。體外實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚上調(diào)胃癌細(xì)胞miR-140-5p表達(dá)，增加凋亡相關(guān)因子活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved Caspase-3）蛋白表達(dá)并下調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤2基因（B c l-2）及M M P-2、MMP-9的表達(dá)而抑制胃癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[20]。Yang等[21]發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子3（inhibitor of growth family member 3,ING3）mRNA表達(dá)和蛋白水平均低于胃上皮細(xì)胞，丙泊酚處理后的ING3在胃癌細(xì)胞MGC-803 和 SGC-7901中表達(dá)明顯增加，表明丙泊酚對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移具有負(fù)向調(diào)控作用。裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚可上調(diào)miR-195-5p表達(dá)并抑制鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail基因和波形蛋白表達(dá)，E-鈣黏蛋白（E-cadherin）水平升高，從而削弱胃癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，同時(shí)，大劑量丙泊酚能明顯減少裸鼠體內(nèi)胃癌細(xì)胞肝肺轉(zhuǎn)移。Snail基因過表達(dá)會(huì)逆轉(zhuǎn)丙泊酚抗侵襲作用，這表明Snail基因在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中不可或缺，相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證[22]。研究證明丙泊酚可以降低胃癌細(xì)胞中環(huán)狀 RNAcircPDSS1 的表達(dá)及性別決定區(qū)相關(guān)HMG族盒蛋白4（Sryrelated HMG box 4,SOX4）的蛋白水平，并加強(qiáng)miR-1324的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[23]。Cao等[24]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以通過核因子E2相關(guān)因子2 （nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）通路使多元醇途徑失活，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖。丙泊酚對(duì)胃癌患者免疫具有一定影響，Ai等[25]取丙泊酚或七氟烷麻醉的胃癌手術(shù)患者血清中NK細(xì)胞與胃癌細(xì)胞共培養(yǎng)，與七氟烷組相比，丙泊酚通過上調(diào)SMAD家族成員4信號(hào)通路加強(qiáng)與NK細(xì)胞殺傷能力緊密相關(guān)的GZMB蛋白表達(dá)，明顯增加胃癌患者NK細(xì)胞中顆粒酶B表達(dá)，并抑制轉(zhuǎn)化生子因子（TGF）-β1 對(duì) NK 細(xì)胞殺傷作用的負(fù)向調(diào)控，增強(qiáng)了NK細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷能力。一項(xiàng)大樣本單中心回顧性研究表明，以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉降低了胃癌術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高了胃癌患者術(shù)后生存率[26]。而Oh等[27]的回顧性分析表明，與吸入麻醉相比，基于丙泊酚的全憑靜脈麻醉對(duì)胃癌術(shù)后一年總體死亡率無顯著影響，而其局限性在于隨訪時(shí)間僅為一年，未分析遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及死亡情況。丙泊酚是否可作為胃癌手術(shù)患者的理想麻醉藥還需進(jìn)一步研究。

4 乳腺癌

體外研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過下調(diào)乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞miR-24表達(dá)并使P27表達(dá)增加，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡[28]。丙泊酚也可抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞miR-21表達(dá)及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，并下調(diào)Wnt/β-catenin與磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K）/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡[29]。丙泊酚處理后MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌干細(xì)胞中配體程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）和同源盒蛋白Nanog的表達(dá)均下調(diào)，表明丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用可能是通過PD-L1介導(dǎo)的[30]。丙泊酚提高三陰乳腺癌細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，促凋亡因子Bax蛋白、Ba k蛋白、clea ved Caspase-3及cleaved Caspase-9的表達(dá)增加，Bcl-2表達(dá)下降，促進(jìn)了三陰乳腺癌內(nèi)源性凋亡，然而，遷移實(shí)驗(yàn)表明丙泊酚呈劑量及時(shí)間依賴性促進(jìn)癌細(xì)胞遷移[31]。Freeman等[32]應(yīng)用乳腺癌4T1小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚抑制了小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移；另有研究認(rèn)為丙泊酚通過下調(diào)p53蛋白加速乳腺癌MDAMB-231細(xì)胞增殖，并激活Nrf2通路促進(jìn)癌細(xì)胞遷移[33]。由此可見，丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移并無統(tǒng)一定論，而原因可能在于體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)的區(qū)別，以及丙泊酚濃度、干預(yù)時(shí)間乃至乳腺癌細(xì)胞種類的不同，因此，我們需要更多體內(nèi)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以更接近真實(shí)的人體乳腺癌手術(shù)。在免疫功能上，有研究表明，在乳腺癌手術(shù)中基于丙泊酚或七氟烷的麻醉并不會(huì)影響乳腺癌細(xì)胞、NK細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）計(jì)數(shù)，此外，與免疫密切相關(guān)的炎性因子如TNF-α、IL-6 和IL-10亦無明顯差別[34]。Yoo等[35]對(duì)5531位接受乳腺癌手術(shù)患者進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉不能改善患者術(shù)后生存率，Enlund等[36]對(duì)6305名瑞典患者進(jìn)行了多中心的回顧性研究，根據(jù)使用的不同統(tǒng)計(jì)方法，卻獲得了明顯差異的結(jié)果，5 年生存率最高可提高9.2%，這提示了回顧性分析的缺陷，目前并不能明確基于丙泊酚的TIVA優(yōu)于吸入麻醉。由此可見，丙泊酚對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制和影響尚需進(jìn)一步證實(shí)。

5 肝癌

肝癌侵襲性強(qiáng)且死亡率高，且肝癌切除后有很高的復(fù)發(fā)率。體外實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚可上調(diào)miR-105的表達(dá)，使酪氨酸蛋白激酶2（janus kinase 2, JAK2）/STAT3 信號(hào)通路失活，抑制肝癌細(xì)胞的增殖[37]。丙泊酚上調(diào)肝癌Huh7和SMMC7721細(xì)胞 miR-219-5p并降低磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican3,GPC3）表達(dá)，阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，降低肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[38]。丙泊酚可使肝癌細(xì)胞系Huh7和兩個(gè)高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞系MHCC97-H和HCCLM3的miR-520a-3p上調(diào)，IncRNA H19及LIM激酶1表達(dá)下降，從而抑制肝癌增殖轉(zhuǎn)移[39]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙泊酚降低肝癌增殖細(xì)胞核抗原、PATK蛋白及影響腫瘤血管生成的CD34表達(dá)，并通過影響PI3K-Akt信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[40]。Qing等[41]發(fā)現(xiàn)，無論在體內(nèi)或體外，丙泊酚均劑量依賴性抑制肝癌細(xì)胞系增殖轉(zhuǎn)移和腫瘤異種移植物生長(zhǎng)，其可能機(jī)制在于丙泊酚顯著下調(diào)lncRNA癌癥易感性候選基因9（CASC9），CASC9可以和zeste增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）相互作用而加強(qiáng)磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）基因表達(dá)，并通過抑制AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路發(fā)揮作用。Wang等[42]研究同樣證明，丙泊酚處理后，在體外丙泊酚可抑制肝癌細(xì)胞增殖促進(jìn)凋亡，在體內(nèi)可使異種移植瘤的重量和體積減少，這是由于丙泊酚可以抑制肝癌細(xì)胞周期，增加促凋亡因子水平，并通過激活腺苷活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase,AMPK）信號(hào)通路發(fā)揮作用。除此之外，丙泊酚還可以通過下調(diào)NET1基因或者Twist1基因的表達(dá)等機(jī)制降低肝癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力[43,44]。然而，Li等[45]研究發(fā)現(xiàn)，無論是在常氧還是氯化鈷誘導(dǎo)的低氧環(huán)境下，丙泊酚對(duì)肝癌HepG2和HCCLM3細(xì)胞系的增殖、活力及遷移均無明顯影響。臨床研究表明，以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉后的肝癌手術(shù)患者術(shù)后生存率明顯高于吸入麻醉者，且早中期肝癌手術(shù)后2年復(fù)發(fā)率明顯降低[46,47]。丙泊酚可能對(duì)肝癌手術(shù)病人有一定益處。

6 小結(jié)

丙泊酚對(duì)常見癌癥細(xì)胞的增殖、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有一定抑制作用，可能開辟抗癌治療的新思路。然而，部分研究得出了與丙泊酚抗癌作用相矛盾的結(jié)論，這可能與丙泊酚的濃度及腫瘤細(xì)胞類型不同有關(guān)，另外，丙泊酚可以通過繁多的機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行調(diào)節(jié)，如表觀遺傳途徑、遺傳信號(hào)通路，或癌細(xì)胞能量代謝、炎癥及免疫反應(yīng)。單一機(jī)制所得出的結(jié)論尚不能反應(yīng)丙泊酚對(duì)腫瘤細(xì)胞的總體影響，丙泊酚對(duì)相應(yīng)腫瘤細(xì)胞的最終效應(yīng)可能是多種機(jī)制作用的總和，而丙泊酚對(duì)各種類型癌癥的影響機(jī)制的研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，且相關(guān)研究多源于體外實(shí)驗(yàn)，不能體現(xiàn)癌癥患者機(jī)體作為一個(gè)整體系統(tǒng)的內(nèi)在病理生理變化，將來可廣泛開展多中心的臨床研究，以明確以丙泊酚為基礎(chǔ)的全憑靜脈麻醉是否對(duì)癌癥患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期存活率有益。