Marshall靜脈在持續(xù)性心房顫動(dòng)治療中 的研究進(jìn)展

李強(qiáng)，黃晏

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（甘肅省人民醫(yī)院），甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation,PVI）是治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)管消融的基石，其原理是源于肺靜脈的房性期前收縮引發(fā)陣發(fā)性房顫[1,2]。然而，持續(xù)性房顫的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。可能與除肺靜脈段之外的多個(gè)異位起搏點(diǎn)有關(guān)，例如馬歇爾韌帶（ligament of Marshall,LOM）、左心耳、左心房、冠狀靜脈竇等部位，這使得持續(xù)性房顫消融的治療更具挑戰(zhàn)性，其效果不如陣發(fā)性房顫[3]。盡管已經(jīng)嘗試了不同的輔助技術(shù)來改善結(jié)果，例如，左心耳電隔離，冰凍球囊消融、產(chǎn)生線性病變、消融復(fù)雜的分割心房信號(hào)等策略，但是仍未體現(xiàn)明顯的效果[4]。而其他方面策略仍然存在爭(zhēng)議，并沒有得到統(tǒng)一的應(yīng)用。

Marshall韌帶已經(jīng)被證實(shí)是導(dǎo)致快速性房性心律失常發(fā)生或維持的重要因素，大量數(shù)據(jù)支持其與肺靜脈（pulmonary vein,PV）的電相互作用、觸發(fā)心房顫動(dòng)（atrial fibrillation,AF）的異位搏動(dòng)的來源以及交感神經(jīng)[5]和副交感神經(jīng)[6]支配房顫的有密切的聯(lián)系。因此，人們開始嘗試通過Marshall靜脈作為持續(xù)性房顫輔助消融策略之一，甚至有部分研究[7,8]顯示其可能有助于提高持續(xù)性房顫的手術(shù)成功率、降低復(fù)發(fā)率。本文就Marshall靜脈在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中的原理及相關(guān)研究進(jìn)展作出詳細(xì)綜述。

1 馬歇爾韌帶和Marshal靜脈的解剖結(jié)構(gòu)

1.1 解剖結(jié)構(gòu)

1850年，約翰·馬歇爾（John Marshall）首次描述了心包的退化褶皺，其中包含纖維帶，小血管和包裹在脂肪中的神經(jīng)纖維，這種結(jié)構(gòu)后來被稱為歇爾韌帶（LOM）[9]。在成年人中，它包含左心房的斜靜脈即馬歇爾靜脈（vein of Marshall,VOM）、馬歇爾束和自主神經(jīng)。LOM傾斜于左心耳上方并位于左上肺靜脈外側(cè)，而VOM位于左側(cè)脊的心外膜面[10]。

V O M是左前主靜脈閉塞的殘余物，與Marshall束一起位于稱為Marshall韌帶的心外膜退化皺襞內(nèi)，存在于多達(dá)9 5%的個(gè)體中[11]。它通常連接到近端冠狀竇至Vieussens瓣膜，并沿左側(cè)脊后行。將冠狀竇（coronary sinus,CS）連接到左房壁的主要血管上，長度在6至10m m之間，直徑為亞毫米。它的樹枝狀結(jié)構(gòu)更加多變，可以從脊延伸到左上肺靜脈的頂部和左房后部。也可能存在左心耳靜脈側(cè)支和直接回到冠狀竇的側(cè)支。馬歇爾靜脈是冠狀靜脈竇的一個(gè)心房分支，與心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，兩者都是觸發(fā)局灶性異位搏動(dòng)的來源[12,13]， 以及調(diào)節(jié)心房組織電特性并有助于維持心房顫動(dòng)的副交感神經(jīng)[14]和交感神經(jīng)[15]神經(jīng)支配的來源。這些特性使得VOM在房顫消融過程中成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

1.2 Marshall靜脈與自主神經(jīng)

在功能學(xué)上，LOM包含交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)心律失常機(jī)制。LOM具有豐富的自主神經(jīng)支配。神經(jīng)節(jié)叢存在于LOM內(nèi)部和周圍。這些神經(jīng)節(jié)叢可以在導(dǎo)管消融手術(shù)或心臟直視手術(shù)期間消融。一項(xiàng)開創(chuàng)性研究中，Scherlag等人[16]研究表明，左心臟交感神經(jīng)的刺激產(chǎn)生了由 LOM/VOM 區(qū)域產(chǎn)生的異位心房節(jié)律，證明了其神經(jīng)源性致心律失常的潛力。對(duì)兒茶酚胺的局部敏感性增加表明其在腎上腺素能性房性心動(dòng)過速 (atrial tachycardia,AT) 中的作用[17]， 有酪氨酸羥化酶染色顯示的豐富交感神經(jīng)支配支持[15]。乙酰膽堿酯酶染色也顯示 LOM/VOM 區(qū)域有豐富的副交感神經(jīng)支配[14]，由于LOM具有功能相關(guān)性，因此消融可以使迷走神經(jīng)刺激引起的有效不應(yīng)期減少。進(jìn)而可以表明LOM包含的神經(jīng)纖維可能是心臟自主神經(jīng)的一部分。

2 無水乙醇消融的原理

Zipes等[18]人率先以酒精的形式通過血管向心肌輸送細(xì)胞毒性藥物。在這些情況下使用的最常見的是乙醇，它是一種高度細(xì)胞毒性劑。血管內(nèi)注射乙醇可以立即降低消融組織心內(nèi)膜的雙極電壓，在目標(biāo)心肌組織中產(chǎn)生化學(xué)消融，有時(shí)在10到15分鐘的時(shí)間內(nèi)，消融組織的大小會(huì)增加。消融組織的范圍取決于VOM及其毛細(xì)血管的大小以及乙醇的劑量。VOM 中的乙醇輸注在犬科動(dòng)物和后來的人類受試者中被證明是可行和有效的[19]。在人類中，乙醇消融VOM和射頻消融是協(xié)同作用的，因?yàn)樗蛛x了左側(cè)肺靜脈，消除了偶爾會(huì)導(dǎo)致重新連接的Marshall-PV直接韌帶，并阻礙了肺靜脈隔離（PVI）對(duì)AF消融的影響[19,20]。

除此之外，Baez-Escudero等人[21]研究表明，VOM乙醇灌注能有效消融左心房側(cè)脊和二尖瓣峽部的心外膜部分，有助于消除二尖瓣周圍撲動(dòng)。一般情況下，乙醇消融術(shù)不足以實(shí)現(xiàn)二尖瓣周圍阻滯，可能需要額外的心內(nèi)膜或心外膜射頻治療。Kawaguchi等人[22]發(fā)現(xiàn)，在平均4.8分鐘射頻治療的情況下，二尖瓣峽部消融和VOM乙醇輸注一起可以在大約93%的患者中實(shí)現(xiàn)二尖瓣峽部的雙向傳導(dǎo)阻滯。他們證明，評(píng)估冠狀竇心房電圖可以預(yù)測(cè)傳導(dǎo)間隙，并預(yù)測(cè)冠狀竇中額外射頻應(yīng)用的必要性。以上研究也為我們進(jìn)行更多關(guān)于無水乙醇注射的臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)和方向。

3 Marshall靜脈在心房顫動(dòng)中的作用

馬歇爾對(duì)于這種心房退化皺襞的觀點(diǎn)一直持續(xù)到 2000 年對(duì)人類心臟進(jìn)行解剖學(xué)研究。Kim 等人[15]報(bào)告了他們對(duì)死后人類心臟的發(fā)現(xiàn)，特別是針對(duì) Marshall 韌帶。他們發(fā)現(xiàn)：（1）馬歇爾的人體韌帶受交感神經(jīng)纖維支配；（2）比犬心臟中的 Marshall 韌帶更復(fù)雜；（3）有多個(gè)心肌束插入左心房游離壁和冠狀竇，形成心律失常形成的潛在基質(zhì)。事實(shí)上，之前的幾份報(bào)告明確指出馬歇爾韌帶和/或鄰近心房是各種心律失常的來源[23-25]。在這方面，Valderrabano 等人[19]在2009年，通過右側(cè)導(dǎo)管插入術(shù)，將鞘管通過冠狀竇插入 Marshall 靜脈，最初在狗身上進(jìn)行，然后在6例心房顫動(dòng) (AF) 患者中進(jìn)行。注射無水乙醇以消融鄰近靜脈的組織成功終止房顫。然而，1例患者出現(xiàn)心房撲動(dòng)，該患者是在遠(yuǎn)離靜脈注射的部位被使用射頻消融。Valderrabano[19]使用Marshall乙醇靜脈輸注的技術(shù)現(xiàn)在已被納入聯(lián)合消融程序——Marshall乙醇靜脈輸注、肺靜脈隔離和預(yù)先指定的線性消融——用于終止持續(xù)性 AF。

4 Marshall靜脈在心房顫動(dòng)消融中的作用

早期研究[26]先對(duì)犬科動(dòng)物的身上進(jìn)行驗(yàn)證。證實(shí)犬科動(dòng)物的心房解剖結(jié)構(gòu)與人類相似，并且證實(shí)了在患有心房顫動(dòng)的犬科動(dòng)物Marshall靜脈中輸注乙醇的有效性。研究顯示[19]，在17只犬中的10只中完成了馬歇爾靜脈（VOM）逆行球囊插管和乙醇輸注，證明從二尖瓣環(huán)到左下肺靜脈的預(yù)期區(qū)域進(jìn)行了局部消融。此外，我們證明了區(qū)域去神經(jīng)作用。馬歇爾靜脈（VOM）乙醇消除了由頸迷走神經(jīng)刺激造成的有效不應(yīng)期的局部減少，重現(xiàn)了Ulphani等人[14]在開胸模型中消融馬歇爾韌帶（LOM）所證明的效果。

在動(dòng)物模型上驗(yàn)證有效性之后，人們開始嘗試在人類身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，Valderrábano等人[27]在一項(xiàng)臨床研究中肺靜脈電隔離輔助VOM乙醇輸注。在14例的患者中，有10例患者成功地在VOM用血管成形術(shù)導(dǎo)線和球囊插管。在超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)下將超聲心動(dòng)圖造影劑注入VOM。通過VOM中的血管成形術(shù)球囊輸注兩次100%乙醇，輸注過程中沒有發(fā)生與VOM乙醇輸注相關(guān)的急性并發(fā)癥，結(jié)果顯示，VOM輔助乙醇輸注可以減少左側(cè)下肺靜脈隔離所需的射頻消融時(shí)間[實(shí)驗(yàn)組為(2.2±4)分鐘，對(duì)照組為(11.4±10.3)分鐘]。其他4例患者中，2例患者未發(fā)現(xiàn)Marshall靜脈，還有2例患者因Marshall靜脈太小未成功插管。因此，這種技術(shù)存在重要的潛在限制。首先，VOM可能不適合插管。其次，正如本研究中使用的那樣，該技術(shù)無法控制病變大小，不僅由VOM的大小決定，還可能受乙醇劑量的影響。最后有部分患者有不存在Marshall靜脈的可能。從那時(shí)起，開始進(jìn)行了額外的研究來評(píng)估輔助VOM-EI在房顫導(dǎo)管消融中的結(jié)果[8,28,29]。然而，馬歇爾靜脈輸注無水乙醇（ethanol infusion vein of Marshall,EIVOM）在AF導(dǎo)管消融中的臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，尚未進(jìn)行評(píng)估。

隨后，相關(guān)的研究相繼被展開。Marshall不僅可以減少肺靜脈隔離的時(shí)間，還可以通過消除心臟自主神經(jīng)束消融LOM來源的觸發(fā)灶。Báez-Escudero等[30]招募了133例同意進(jìn)行乙醇輸注的持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，最終有80例患者可以完成乙醇輸注，得出VOM包含與房室節(jié)點(diǎn)相連的心臟內(nèi)在神經(jīng)（intrinsic cardiac nerves,ICN），可以觸發(fā)房顫。VOM輸注無水乙醇可以通過消除人類局部內(nèi)臟神經(jīng)反應(yīng)和AF誘導(dǎo)性因素進(jìn)而導(dǎo)致局部左房副交感神經(jīng)去神經(jīng)支配。因此，VOM是心臟內(nèi)在神經(jīng)靶向治療的血管通路。提示可以間接消融內(nèi)臟神經(jīng)反應(yīng)來治療心房顫動(dòng)的異常激動(dòng)，進(jìn)而提高消融的成功率，降低心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率。

緊接著，更大規(guī)模的研究相繼展開。在Ishimura等人[31]的隊(duì)列研究中，其隊(duì)列包括560例初次接受無水酒精消融的非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者。分別為射頻消融384例和射頻聯(lián)合馬歇爾靜脈輸注無水乙醇（EIVOM）消融176例；射頻前用5mL無水乙醇進(jìn)行Marshall靜脈無水乙醇注射（EIVOM）。在EIVOM后，射頻脈沖傳輸至二尖瓣峽部（mitral isthmus,MI）線側(cè)。單純射頻組353/384(92%)患者和EIVOM聯(lián)合射頻組171/176(97%)患者完全實(shí)現(xiàn)二尖瓣峽部（MI）雙向阻滯。在完全二尖瓣峽部（MI）線阻斷的病例中，射頻消融組中有130/353(37%)患者復(fù)發(fā)AF或房性心動(dòng)過速，EIVOM/射頻消融組中有64/171(37%)患者復(fù)發(fā)AF或房性心動(dòng)過速。在總共560例患者中，123例患者繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)消融治療。在射頻消融組和EIVOM聯(lián)合射頻消融組中分別有39/80(49%)例和25/43(58%)例MI線阻滯發(fā)生了再傳導(dǎo)。該研究證明了無水酒精（EIVOM）聯(lián)合射頻消融有效地確保了二尖瓣峽部消融的高成功率。然而，消融的耐久性在EIVOM聯(lián)合射頻消融組和單純射頻消融組之間是相似的。

此外，二尖瓣周圍撲動(dòng) (perimitral flutter,PMF) 是心房顫動(dòng)消融后常見的左房折返性心動(dòng)過速。肺靜脈隔離后的心房撲動(dòng)33%-60%是二尖瓣周圍撲動(dòng)[32-34]。導(dǎo)管消融導(dǎo)致的二尖瓣周圍撲動(dòng)最常見的是，在二尖瓣環(huán)到左下肺靜脈之間形成線性病變，因此被稱為二尖瓣峽部（MI）[35]。實(shí)現(xiàn)完全消融的定義為跨二尖瓣峽部（MI）形成雙向阻滯，這對(duì)于獲得持久成功至關(guān)重要，也是避免復(fù)發(fā)性撲動(dòng)的關(guān)鍵。Vlachos等人[36]最近比較了輔助EIVOM與單獨(dú)導(dǎo)管消融對(duì)二尖瓣峽部（MI）阻滯的療效，證明：（1）輔助EIVOM比單獨(dú)導(dǎo)管射頻消融更有效地實(shí)現(xiàn)MI阻滯；（2）輔助EIVOM提高了MI區(qū)域的耐用性[28]。要使二尖瓣峽部（MI）后線的成功率從42%至92%[37]，二尖瓣峽部前線的成功率從85%至88%[38]并且二尖瓣峽部上外側(cè)線的成功率達(dá)到98.2%，單純射頻消融實(shí)現(xiàn)MI阻滯具有挑戰(zhàn)性的。二尖瓣峽部（MI）的厚度和長度可能會(huì)影響急性和長期的成功率。這些發(fā)現(xiàn)表明，通過輔助EI-VOM實(shí)現(xiàn)的MI阻滯的持久性很高。

最新的研究集中于持續(xù)性房顫經(jīng)無水乙醇注射（EIVOM）治療后的短期和長期復(fù)發(fā)率。Liu等人[8]最近發(fā)表了針對(duì)非陣發(fā)性AF患者的三種不同消融策略的回顧性研究，包括PVI、底物修飾及VOM乙醇輸注。基于3.9年的平均隨訪時(shí)間，發(fā)現(xiàn)VOM乙醇輸注是一個(gè)消除心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素——證實(shí)程序的安全性和可行性并支持其長期療效。該系列還表明，VOM乙醇消融可改善某些患者的AF消融結(jié)果。另外，一份關(guān)于術(shù)后12個(gè)月隨訪調(diào)查研究中顯示[39]：在總樣本量48例患者中，42例(87.5%)患者在一次消融后未出現(xiàn)心房顫動(dòng)/房性心動(dòng)過速。在6例(12.5%)復(fù)發(fā)患者中，有3例心房顫動(dòng)及3例有組織性房速，其中4例在隨訪期間接受了二次消融。在5例未行EIVOM的患者中，2例患者出現(xiàn)了心律失常復(fù)發(fā)，并接受了二次消融治療。該研究提示持續(xù)性房顫經(jīng)無水乙醇注射治療后隨訪12月內(nèi)保持較高的穩(wěn)定性，復(fù)發(fā)率較低，安全性和有效性較高。目前對(duì)于持續(xù)性房顫經(jīng)無水乙醇注射治療的短期療效研究較多，但仍缺乏大量臨床試驗(yàn)、多中心、長期的療效觀察及評(píng)估。故需進(jìn)一步通過長期隨訪來驗(yàn)證其長期安全性及有效性。

5 Marshall靜脈無水酒精消融的并發(fā)癥

雖然VOM酒精注射消融相關(guān)研究進(jìn)展順利，大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了其具有良好的安全性，一些手術(shù)并發(fā)癥仍然需要加以重視。在一項(xiàng)關(guān)于Marshall靜脈注射無水乙醇的并發(fā)癥[40]研究中88例患者均完成馬歇爾靜脈無水乙醇輸注及后續(xù)肺靜脈電隔離等所有手術(shù)。所有患者VOM周圍用造影劑染色并注射乙醇。大多數(shù)染色病灶邊界模糊，然而，除了染色外，還有微小的造影劑從VOM毛細(xì)血管泄漏到心包間隙，即20例患者在某些VOM中造影劑外溢并伴有毛細(xì)血管破裂。20例患者中有15例在首次注射時(shí)發(fā)生了毛細(xì)血管破裂外滲，其余5例在隨后的治療中發(fā)生了毛細(xì)血管破裂。一些患者術(shù)后不久通過超聲心動(dòng)圖觀察到非常輕微的心包積液，但除兩例患者外，沒有人發(fā)展成任何不良的血流動(dòng)力學(xué)狀況，也不需要進(jìn)一步干預(yù)。觀察到心包積液在第二天幾乎完全消除，他們?cè)跊]有任何后遺癥的情況下出院，86例患者在隨訪期間沒有出現(xiàn)不良事件。此外，有研究顯示[41]冠狀動(dòng)脈血管痙攣是馬歇爾靜脈乙醇輸注治療心房顫動(dòng)的罕見并發(fā)癥。該報(bào)道是一例75歲男性因房顫重復(fù)消融入院。在向Marshall靜脈中注入3.5 mL乙醇后30分鐘，觀察到下壁ST段抬高伴冠狀動(dòng)脈血管痙攣。這是Marshall靜脈化學(xué)消融后冠狀動(dòng)脈痙攣的首次報(bào)道。因此，我們?nèi)孕柰ㄟ^大樣本的研究來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Marshall靜脈注射無水乙醇輔助治療持續(xù)性心房顫動(dòng)的潛在并發(fā)癥。

6 展望

Marshall韌帶作為一個(gè)具有獨(dú)特解剖和電生理特性的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，對(duì)房顫的觸發(fā)和維持起到重要作用。通過單純導(dǎo)管消融聯(lián)合無水乙醇消融能有效減少房顫復(fù)發(fā)及提高二尖瓣峽部的阻滯率，在未來，Marshall韌帶無水乙醇消融可能成為持續(xù)性房顫消融的一種推薦輔助策略。但在這個(gè)過程中，仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來謹(jǐn)慎判斷其遠(yuǎn)期安全性和有效性。此外，Marshall韌帶無水乙醇消融仍存在挑戰(zhàn)，尤其是心臟填塞和術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，如何避免并發(fā)癥也是未來的一項(xiàng)研究重點(diǎn)。不同消融方法的效果也有待對(duì)比研究，從而確定最佳的手術(shù)方式。但總的來說，Marshall韌帶無水乙醇消融作為房顫節(jié)律控制的新策略表現(xiàn)出一定的前景