尿素循環(huán)及其研究進(jìn)展

喬 瑞，陳 惠，李 樂

（寧夏大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西部特色生物資源保護(hù)與利用教育部重點實驗室，銀川 750021）

氮（nitrogen）是一種生命元素，是人體蛋白質(zhì)、DNA和RNA的基本組成部分，體內(nèi)儲積過量的氮會產(chǎn)生有毒的氨，被認(rèn)為是一種神經(jīng)毒素，會對機(jī)體造成不可逆的損害。因此，機(jī)體需要通過尿素循環(huán)將氨基酸代謝產(chǎn)生的氨毒經(jīng)過一系列的生理生化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為無毒的尿素，隨后進(jìn)入血液通過尿液排出體外。尿素循環(huán)是哺乳動物和許多兩棲類動物在體內(nèi)代謝產(chǎn)生過量氮的主要方式。當(dāng)尿素循環(huán)中的某一調(diào)控酶發(fā)生異常突變時，會增加合成嘧啶的氮元素利用率，加強(qiáng)癌細(xì)胞中核苷酸物質(zhì)的合成，促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展。本文主要介紹了尿素循環(huán)及其相關(guān)酶在代謝循環(huán)中的作用機(jī)制，并討論靶向尿素循環(huán)通路在腫瘤治療中的價值。

1 尿素循環(huán)

尿素循環(huán)又稱鳥氨酸循環(huán)（ornithine cycle），由Krebs等[1]提出，是第一條被完整研究的代謝通路。肝臟中的UC主要由五種調(diào)控酶驅(qū)動[2]，其具體的代謝途徑為：首先，游離于體內(nèi)的銨根離子（NH4+）與碳酸氫根離子（HCO3-）在氨基甲酰磷酸合成酶1（carbamoyl phosphate synthase 1，CPS1）的催化下消耗ATP合成氨基甲酰磷酸（carbamoyl phosphate，CP），其中N-乙酰-L-谷氨酸（N-acetyl-L-glutamate，NAG）作為別構(gòu)激活劑參與這一限速反應(yīng)；其次，CP在鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（ornithine transcarbamylase，OTC）的催化下，將氨甲酰基轉(zhuǎn)移給鳥氨酸（ornithine，Orn）后生成瓜氨酸（citrulline，Cit），Cit再通過溶質(zhì)家族25成員13（SLC25A13）轉(zhuǎn)運出線粒體到達(dá)細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，由此進(jìn)入了胞質(zhì)尿素循環(huán)。Cit在精氨基琥珀酸合酶1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1）的催化下與谷氨酰胺（glutamine，Gln）衍生的天冬氨酸（aspartate，Asp）縮合生成精氨琥珀酸（argininosuccinic acid，ASA），這也是尿素循環(huán)的第二個限速反應(yīng)。精氨基琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lyase，ASL）使ASA裂解成精氨酸（arginine，Arg）和延胡索酸（fumarate，F(xiàn)um），隨后Arg在精氨酸酶（arginase，ARG）的催化下水解產(chǎn)生尿素和Orn，Orn又經(jīng)線粒體鳥氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1（ORNT1）從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)回到線粒體中進(jìn)行下一輪的尿素循環(huán)。其循環(huán)通路如圖1所示。

圖1 尿素循環(huán)通路圖

2 尿素循環(huán)失調(diào)及其治療

當(dāng)體內(nèi)尿素循環(huán)調(diào)控酶發(fā)生異常表達(dá)時，會增加氮元素用于嘧啶合成的利用率，導(dǎo)致核苷酸不平衡，這一現(xiàn)象被稱為尿素循環(huán)失調(diào)（urea cycle disorder，UCD）[3]。由尿素循環(huán)調(diào)控酶缺失引起的UCD大多為染色體隱性遺傳疾病，新生兒可以通過早期的孕檢及時輔佐激素藥物治療，成人可以通過肝臟移植手術(shù)等方式治療。此外，UCD也是癌癥中普遍存在的一種代謝異常的現(xiàn)象，尿素循環(huán)調(diào)控酶的突變對患者而言是一把雙刃劍，一方面會促進(jìn)癌癥惡化，減少患者的生存率；另一方面又會產(chǎn)生特殊的新肽蛋白片段使腫瘤對機(jī)體免疫系統(tǒng)更加敏感[4]。因此，針對尿素循環(huán)調(diào)控酶的突變和生化特征對UCD開展研究具有重要的診斷意義。

3 氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）

CPS1基因定位于2號染色體長臂（2q34），包含4 500個編碼核苷酸、38個外顯子與37個內(nèi)含子，主要表達(dá)于肝臟和腸上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)膜，分布在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。CPS1的轉(zhuǎn)錄由TATA結(jié)合蛋白（TBP）激活，其增強(qiáng)子中包含激活蛋白1（AP-1）、CCAAT結(jié)合蛋白（C/EBP），以及cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、組織特異性因子（如肝核因子3，HNF3）[5-6]等，這些結(jié)合位點可以增強(qiáng)CPS1啟動子活性，促進(jìn)CPS1轉(zhuǎn)錄，調(diào)整體內(nèi)氨代謝。此外，CPS1的活性還受到DNA甲基化的影響，位于轉(zhuǎn)錄起始位點附近的CpG二核苷酸在原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatic carcinoma，HCC）細(xì)胞中被高度甲基化，抑制了CPS1的啟動子活性，使其轉(zhuǎn)錄受到抑制，因此可以作為抗癌的一項重要靶點[7]。另外有研究[8]報道，小分子化合物H3B-120通過影響CPS1的ATP-A結(jié)構(gòu)域的活性，抑制嘧啶合成及其代謝物產(chǎn)生，對治療UCD具有潛在價值。

有研究[9]顯示，小鼠肝臟線粒體CPS1大部分的賴氨酸殘基會被乙?；?，其中沉默調(diào)節(jié)蛋白5（recombinant sirtuin5，SIRT5）是煙酰胺腺嘌呤二核 苷 酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）依賴性脫乙酰輔酶，對控制體內(nèi)的代謝穩(wěn)態(tài)起重要作用。SIRT5通過NAD依賴性方式使CPS1脫乙?；?，直接靶向CPS1翻譯后修飾從而加強(qiáng)其酶活性，增強(qiáng)氨基酸的分解代謝[10]；在SIRT5缺失的小鼠中，CPS1的琥珀?；皆黾?，活性降低，使機(jī)體血氨濃度升高[11-12]。這些證據(jù)都表明SIRT5對調(diào)控CPS1酶活具有重要影響。此外，CPS1的活性還受到NAG的絕對正向調(diào)控[13]。

CPS1缺失引起的UCD稱為氨基甲酰磷酸合成酶1缺陷癥（carbamoyl phosphate synthase 1 deficiency，CPS1D）。首先CPS1的缺失會引起UC下游產(chǎn)物的消耗，使CPS1D患者血氨濃度升高、Cit及Arg濃度降低。此外，CPS1也參與嘧啶核苷酸的生物合成，其中間產(chǎn)物為乳清酸，因此CPS1D也可造成乳清酸濃度降低，引發(fā)乳清酸尿癥（orotic aciduria，OA）。值得注意的是，N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（N-acetyl glutamate synthetase deficiency，NAGSD）存在著與CPS1D類似的癥狀，在臨床上很難區(qū)分，主要依賴酶學(xué)或基因檢測方法進(jìn)行鑒別[14]。目前治療CPS1D的主要方法為降低血氨水平，包括限制飲食中蛋白質(zhì)的含量、口服L-精氨酸（L-Arginine，L-Arg）、苯甲酸鈉和苯乙酸鈉等降氨藥物；當(dāng)血氨水平極高時可以進(jìn)行血液或腹膜透析治療，待病情穩(wěn)定后可考慮進(jìn)行肝移植手術(shù)[15]；NAGSD患者通過服用NAG類似物N-氨基甲酰-L-谷氨酸（N-carbamoyl-L-glutamate，NCG）進(jìn)行治療也取得了成功。因NAG可作為CPS1的變構(gòu)激活劑，對CPS1具有絕對的正向調(diào)控作用，將NAG應(yīng)用于CPS1D的治療來提高尿素的產(chǎn)生，降低血氨的濃度，取得了初步成效[16]，但仍需更多的實驗證據(jù)支持此結(jié)果。

通過TCGA數(shù)據(jù)庫全外顯子測序及甲基化分析結(jié)果表明，似乎受腫瘤微環(huán)境、轉(zhuǎn)錄因子、癌基因激活或抑癌基因失活、代謝失衡等多種因素影響，在不同類型的腫瘤中，尿素循環(huán)調(diào)控酶的表達(dá)存在差異性。研究[17]發(fā)現(xiàn)，在HEK293細(xì)胞中過表達(dá)抑癌基因p53可以抑制CPS1、OTC和ARG1等尿素循環(huán)調(diào)控酶的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致氨積累進(jìn)一步抑制鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）mRNA的翻譯，從而降低了多胺合成速率和抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在KRAS/LKB1雙突變（KL）的非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中檢測到CPS1的過表達(dá)，且LKB1與CPS1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，因此LKB1可以通過AMPK抑制CPS1的轉(zhuǎn)錄，從而有效阻止病灶的轉(zhuǎn)移[18]。值得注意的是，這種抑制癌癥進(jìn)程的作用不是機(jī)體無法進(jìn)行完整的尿素循環(huán)積累氨毒造成的，而是因為CPS1同樣也可以參與到嘧啶的生物合成，當(dāng)LKB1抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)CPS1的表達(dá)后，細(xì)胞會發(fā)生嘌呤/嘧啶比例失衡、復(fù)制叉停止和DNA損傷的現(xiàn)象，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[19]，CPS1在GBM組織和細(xì)胞中甲基化水平低、轉(zhuǎn)錄水平高，且CPS1低甲基化水平與GBM患者較短的總生存期相關(guān)，提示CPS1可能在GBM進(jìn)展中發(fā)揮作用，并可作為GBM潛在的預(yù)后因素和治療靶點。由此我們可以得知，CPS1除維持肝臟正常的尿素循環(huán)功能外，還對一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，并有望成為腫瘤早期診斷的新型生物標(biāo)志物以及預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。

4 鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）

OTC基因位于X染色體（Xp21.1），全長73 kb，包含10個外顯子和9個內(nèi)含子[20]，322個氨基酸構(gòu)成一個完整的三聚體結(jié)構(gòu)，每個亞基末端都包含結(jié)合CP的N末端結(jié)構(gòu)域以及結(jié)合L-鳥氨酸的C末端結(jié)構(gòu)域，活性位點位于兩個結(jié)構(gòu)域之間[21]，主要表達(dá)于肝臟和腸黏膜細(xì)胞。在OTC約110 bp的增強(qiáng)子區(qū)域有兩個HNF-4結(jié)合位點和兩個C/EBP結(jié)合位點。OTC在腸道和肝臟中通過HNF-4與啟動子結(jié)合誘導(dǎo)組織特異性表達(dá)，而HNF-4和C/EBP也會與增強(qiáng)子結(jié)合進(jìn)一步促進(jìn)OTC的表達(dá)[22]。對STRT3敲除鼠的肝細(xì)胞研究證明，STRT3也能促使OTC脫乙酰化，提高OTC的活性[23]；通過轉(zhuǎn)錄因子P53、TSA和NAM對K88殘基位點進(jìn)行處理可增加OTC的乙?；剑种破涿富钚訹24]。

OTC缺失引起的UCD稱為鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷癥（ornithine carbamoyl transferase deficiency，OTCD），是先天性UCD中最常見的類型，在人群中的發(fā)病率較低，多為不完全顯性或隱性X連鎖遺傳病，男性患者相較于女性人數(shù)更多，病情更為嚴(yán)重[25]。由于OTC的缺失導(dǎo)致尿素循環(huán)過程中氨甲酰基轉(zhuǎn)移給Orn形成Cit的過程受阻，機(jī)體內(nèi)Arg、Cit水平降低，Gln和丙氨酸（alanine，Ala）水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致乳清酸和嘧啶合成增加以及血氨升高。OTCD患者最常見的并發(fā)癥狀為惡心、嘔吐和厭食等，同時伴有嗜睡、煩躁、胡言亂語和行為異常等不適癥狀。隨著血氨濃度的升高，患者會出現(xiàn)意識障礙、抽搐、昏迷、呼吸困難和肌無力等癥狀[26]。目前針對OTCD的治療主要是以長期飲食控制為主，以低蛋白攝入為基礎(chǔ)；同時，也可用藥物建立代謝旁路清除體內(nèi)氨毒，如服用Arg、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等[27]。在HCC中，OTC的表達(dá)與腫瘤進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)[28]。

5 精氨基琥珀酸合酶1（ASS1）

ASS1基因定位于9號染色體長臂（9q34.1），為同源四聚體結(jié)構(gòu)，全長56 kb，其中3-16為編碼外顯子，共編碼412個氨基酸。ASS1啟動子中含有6個特異性蛋白1（SP1）結(jié)合位點，有3個GC boxes可以與SP1結(jié)合，對ASS1的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行協(xié)同結(jié)合調(diào)控[24]。在距ASS1轉(zhuǎn)錄起始位點上游10 kb處存在cAMP反應(yīng)元件（CRE），抑制C/EBPα?xí)笰SS1轉(zhuǎn)錄水平下降，從而抑制尿素的生成。ASS1啟動子近端區(qū)域包含一個E-box區(qū)和一個GC區(qū)。在正常情況下，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）會結(jié)合到E-box區(qū)，抑制ASS1轉(zhuǎn)錄；而當(dāng)體內(nèi)缺乏Arg時，c-Myc可結(jié)合到E-box區(qū)，特異性蛋白4（SP4）與GC-box結(jié)合，促進(jìn)ASS1的轉(zhuǎn)錄[29-30]。ASS1主要表達(dá)于肝臟和腎臟中，其表達(dá)水平會因細(xì)胞的種類、分化程度和作用而不同[31]。嬰幼兒腎臟中的ASS1主要表達(dá)于近端小管細(xì)胞胞質(zhì)中，方便快速生成Arg；成人腎臟中的ASS1主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，并且會受到皮質(zhì)醇、胰島素、生長激素和胰高血糖素等激素的調(diào)控[32]。最新研究[31-33]發(fā)現(xiàn)，ASS1及其產(chǎn)物Cit在先天免疫反應(yīng)中的重要作用，研究者通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生炎癥后觀察到小鼠體內(nèi)ASS1的水平顯著升高，Cit被快速消耗，并且在這一進(jìn)程中，JAK-STAT信號通路參與了ASS1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，使ASS1的Y87位點發(fā)生磷酸化，提高其酶活性。此外，在BMAL1的協(xié)同作用下，晝夜節(jié)律相關(guān)基因CLOCK（circadian locomotor output cycles kaput）能夠直接乙酰化K165和K176位點使ASS1失活[34]。

由ASS1缺失引起的UCD稱為精氨琥珀酸合成酶缺陷癥（argininosuccinate synthetase deficiency，ASD），又稱為瓜氨酸血癥1（citrullinem-zia1，CTLN1），是較為嚴(yán)重的UCD之一，甚至?xí)颊叩木裣到y(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷。與其他UCD治療類似，主要依靠降低血氨水平、停止蛋白質(zhì)攝入和建立代謝旁路等方式進(jìn)行治療，以排出過多的氨。

隨著對ASS1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中作用機(jī)制研究的深入，ASS1與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，并且ASS1的差異性表達(dá)可能導(dǎo)致截然不同的臨床結(jié)果。在胃癌中ASS1異常表達(dá)，會呈現(xiàn)持續(xù)性激活的現(xiàn)象，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移[35]。另外，ASS1在結(jié)直腸腫瘤中也呈高表達(dá)，可以作為原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的上調(diào)靶點，應(yīng)用抑制劑或敲除ASS1時會削弱結(jié)直腸炎的癌變性[36]。在乳腺癌中白介素-17（IL-17）參與ASS1的上調(diào)，同時會影響Arg產(chǎn)生NO，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲[37]；且ASS1的過表達(dá)會抑制腫瘤細(xì)胞自噬，促進(jìn)相關(guān)信號因子和轉(zhuǎn)錄因子的激活。但是，胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDCA）中的ASS1處于低表達(dá)狀態(tài)，同時組蛋白脫乙?；敢种苿┖途彼釀儕Z劑聯(lián)合輔佐治療時，會引起DNA損傷，使細(xì)胞周期停滯在S期，導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制受損進(jìn)而發(fā)生死亡[38]。因此，ASS1在腫瘤中的雙重作用機(jī)制尚不清晰，需要進(jìn)一步深入研究其潛在機(jī)制。

6 精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）

ASL基因定位于7號染色體q22區(qū)域，由17個外顯子組成，為同源四聚體結(jié)構(gòu)。ASL通過SP1與正調(diào)節(jié)劑核因子Y（NF-Y）進(jìn)行結(jié)合，從而激活A(yù)SL的轉(zhuǎn)錄[39]。ASL主要分布于肝細(xì)胞胞質(zhì)中，在小腸、腎臟、心臟、脾和肺等組織中也有微量表達(dá)[40]，但在肌肉組織中幾乎不存在。此外，因ASL在肝臟內(nèi)的特異性較強(qiáng)，可以作為反映肝損傷的重要指標(biāo)。

ASL缺失引起的UCD稱為精氨基琥珀酸裂解酶缺乏癥（argininosuccinate lyase deficiency，ASLD），而ASL缺失可能是由Arg的組織特異性缺乏或ASA的升高而引起的，使患者血漿中的Gln、Ala和Cit升高，其治療方法與上述幾種UCD大致相同。

ASL催化ASA產(chǎn)生的Arg，是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化生成NO和Cit的底物，NO是細(xì)胞內(nèi)有效的信號分子，可通過體內(nèi)濃度變化而對癌細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)[41]。有研究表明[42]，在腸上皮細(xì)胞中ASL的過表達(dá)可產(chǎn)生抗炎性NO來防止結(jié)腸炎癌變；而低濃度的NO會促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散[43]，并促使血管生成和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程[44]。另外，Arg可以進(jìn)一步產(chǎn)生胍丁胺來抑制NOS活性，降低NO的水平，同時提高乙?；饔孟拗贫喟返漠a(chǎn)生[45]。在ASS1過表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞中，ASL的催化是可逆反應(yīng)，由ASS1催化生成的ASA，可以驅(qū)動ASL生成Arg和Fum；相反ASL活性降低和富集過量的Fum，能使延胡索酸缺陷型骨癌細(xì)胞存活更久，但同時會引起精氨酸營養(yǎng)缺陷[46]。

7 精氨酸酶（ARG）

ARG是一種雙核含錳的金屬酶，ARG的催化活性中心具有兩個不同親和性的金屬離子結(jié)合位點，活性受到Mn2+的調(diào)控[47]，基因定位于6號染色體（6q23），全長969 bp，編碼322個氨基酸殘基。ARG的轉(zhuǎn)錄激活是通過SP1和核因子1（NF-1）/CCAAT結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子（CTF）來完成的[48]。ARG作為一種持續(xù)存在于機(jī)體而被廣泛研究的生物酶類，參與到機(jī)體的各項生理病理過程中，進(jìn)行復(fù)雜的代謝反應(yīng)。

ARG有ARG1和ARG2兩種同工酶，兩者約有60%的氨基酸序列一致，主要在于各自的表達(dá)部位、染色體定位以及免疫反應(yīng)性之間存在差異。ARG1又稱為“肝型ARG”，即在肝臟中有較高的生物學(xué)活性，尿素循環(huán)中ARG1的產(chǎn)物Orn不僅是尿素循環(huán)的代謝物，也是生成脯氨酸（proline，Pro）和Glu的前體[49]。除了尿素循環(huán)外，ARG1還參與生成精胺（spermine，Sm）和亞精胺（spermidine，Sd）等合成生物大分子的多胺代謝（polyamine meta-bolism）過程，影響細(xì)胞的代謝水平和生長進(jìn)程。另外ARG1也存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等肝外組織中，并且在不同組織器官中的表達(dá)水平與各種心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。ARG2又稱“肝外ARG”，是一種線粒體酶[50]，主要表達(dá)于腎臟、腦、小腸、前列腺、乳腺以及巨噬細(xì)胞中，因器官分布不同，功能也存在差異性，在人體的新陳代謝、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。ARG2除了參與尿素循環(huán)和多胺代謝外，同時對NO的合成有調(diào)控作用，ARG2與NOS競爭Arg，與炎癥反應(yīng)、高血壓等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[51-52]。

ARG缺失引起的UCD稱為精氨酸酶缺乏癥（argininase deficiency），又被稱為精氨酸血癥（argininemia）。ARG的缺乏使血液中Arg濃度升高，會引起部分器官的損傷，針對精氨酸酶缺乏癥目前還缺乏有效的治療方法，只能從飲食上控制蛋白質(zhì)的攝入量。而腫瘤細(xì)胞的生長和增殖需要Arg的營養(yǎng)支持，對某些精氨酸營養(yǎng)缺陷型的腫瘤而言，可以通過精氨酸剝奪治療（arginine deprivation therapy）[53]來治療該類疾病。目前已經(jīng)研發(fā)出精氨酸脫氨酶（arginine deiminase，ADI）及其類似物ADI-聚乙二醇20（ADI-PEG20），精氨酸酶聚乙二醇重組型rhARG-PEG/BCT-100Z和精氨酸脫羧酶（arginine decarboxylation，ADC）等幾種Arg降解酶用于UCD的治療。

ARG除作為尿素循環(huán)中的代謝酶外，也參與了免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在巨噬細(xì)胞（M2）的誘導(dǎo)下，ARG1在細(xì)胞抗炎、腫瘤免疫、腫瘤細(xì)胞侵襲以及免疫抑制有關(guān)的疾病中發(fā)揮重要作用[54]。ARG1的高表達(dá)與HCC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，通過干擾HCC中ARG1的表達(dá)，會降低腫瘤細(xì)胞的生長[55-56]。Ochocki等[57]發(fā)現(xiàn)在腎透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）中ARG2和ASS1的表達(dá)受到強(qiáng)烈抑制，通過藥理學(xué)方法恢復(fù)酶的表達(dá)會使患者生存率提高。McGovern等[58]的研究發(fā)現(xiàn)，ARG2的活化會影響骨髓內(nèi)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)癌癥患者的系統(tǒng)性免疫功能障礙和局部的腫瘤免疫逃避[59]。

綜上所述，ARG可通過多種途徑影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。尿素循環(huán)是生物體內(nèi)一個重要的代謝調(diào)控系統(tǒng)，對排出體內(nèi)氨毒和維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)起到了重要的作用。近年來代謝異常成為腫瘤研究的熱點，其中尿素循環(huán)調(diào)控和腫瘤的關(guān)系逐漸被證實，通過研究尿素循環(huán)調(diào)控機(jī)制可以更深入地了解腫瘤的發(fā)生機(jī)理，對未來癌癥的治療具有重要指導(dǎo)意義。目前這些研究仍處于起步階段，隨著尿素循環(huán)在腫瘤中的生物變化及其靶標(biāo)研究工作中的進(jìn)展，通過干預(yù)尿素循環(huán)來治療相關(guān)疾病有望成為現(xiàn)實。