“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯療法對(duì)慢性疲勞綜合征的療效及對(duì)免疫球蛋白表達(dá)的影響

馬曉秀，武永利，2，劉君偉，楊 磊，李 春

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院中醫(yī)骨傷科，銀川 750004；2.寧夏少數(shù)民族醫(yī)藥現(xiàn)代化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，銀川 750004）

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）于1987年由美國(guó)疾病控制中心（CDC）命名，是一組以長(zhǎng)期極度疲勞（包括體力及腦力疲勞）為主要表現(xiàn)的全身性綜合征[1]，常伴隨著身體乏力、睡眠紊亂、頭痛、肌肉痛、低熱、咽炎和抑郁等癥狀[2]，休息后不能緩解，理化檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變[3]。中國(guó)健康教育協(xié)會(huì)針對(duì)我國(guó)城市人群CFS的發(fā)病調(diào)查顯示，CFS好發(fā)于20～50歲人群，發(fā)病率在10%～25%，該數(shù)據(jù)每年以不同的趨勢(shì)在日益上升[4]。當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)CFS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療多以出現(xiàn)并發(fā)癥對(duì)癥治療為主，而中醫(yī)藥在辨證論治基礎(chǔ)上擅于調(diào)節(jié)整體功能，在臨床治療上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5]。CFS在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“懈怠”“虛勞”等病范疇，現(xiàn)代人多為痰濕體質(zhì)，因痰濕內(nèi)阻、脾氣虛弱、納化失常，致氣陰兩虛進(jìn)而出現(xiàn)一系列癥狀，本研究運(yùn)用“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯療法對(duì)CFS患者進(jìn)行干預(yù)，觀察其臨床療效及血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—11月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、銀川市興慶區(qū)永壽堂中醫(yī)診所符合病例篩選標(biāo)準(zhǔn)的100例患者。按1∶1的比例隨機(jī)雙盲分配至治療組（“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯治療）和對(duì)照組（甘麥大棗湯），每組50例，兩組患者性別、年齡、病程等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已獲得寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者性別、年齡、病程等一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國(guó)CDC于1994年修訂的CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：1）患者具有臨床評(píng)定的、不能解釋的、持續(xù)的或反復(fù)發(fā)作的慢性疲勞，該疲勞是新的或有明確的開(kāi)始（如非終身的），不是持續(xù)勞力的結(jié)果，休息后不能充分緩解，并導(dǎo)致工作、教育、社會(huì)或個(gè)人活動(dòng)水平較之前有明顯下降；2）下述的癥狀中同時(shí)出現(xiàn)4項(xiàng)或4項(xiàng)以上，且這些癥狀已經(jīng)持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作6個(gè)月及以上，但不應(yīng)該早于疲勞：1）勞力后的不適超過(guò)24 h；2）不能解乏的睡眠；3）一種新的類型、模式或嚴(yán)重程度的頭痛；4）肌肉痛；5）頸淋巴結(jié)或腋淋巴結(jié)觸痛；6）無(wú)關(guān)節(jié)紅腫的多關(guān)節(jié)疼痛；7）咽喉痛；8）嚴(yán)重的短期記憶或集中注意力障礙。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定標(biāo)準(zhǔn)[7]。主癥：1）神疲懶言；2）體倦乏力；3）失眠多夢(mèng)；4）心悸；5）胃納減少或食欲差；6）舌質(zhì)淡、舌體胖或有齒印、苔薄白；7）脈細(xì)弱。次癥：1）脘悶或便溏；2）面色萎黃；3）消瘦或虛胖；4）頭昏眼花；5）唇舌色淡。必備主癥的4）、5）、6）項(xiàng)加其他主癥1項(xiàng)和次癥2項(xiàng)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的CFS者；2）年齡在18～70歲者；3）結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，無(wú)其他能解釋慢性疲勞的病因者；4）簽署知情同意書(shū)者。

1.4 分組方法

1.4.1 隨機(jī)化方法 由臨床研究人員通過(guò)操作統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)（statistical analysis system，SAS）軟件得出隨機(jī)數(shù)字，并制成隨機(jī)分配卡片，將隨機(jī)實(shí)驗(yàn)分配方案裝入隨機(jī)信封，由專人保管。受試者按入組順序依次給予相應(yīng)編號(hào)的藥物，受試者及研究者在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前無(wú)法獲知研究分配方案。

1.4.2 盲法1）盲法的實(shí)施：在整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究者不得參與分組分配方案及臨床評(píng)價(jià)，分發(fā)編號(hào)、藥物及臨床評(píng)價(jià)均由課題組外研究人員完成。治療組及對(duì)照組中藥均由寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院制劑中心進(jìn)行煎藥操作，確保每組藥物外包裝、重量等無(wú)明顯差別，并進(jìn)行編號(hào)。2）揭盲：本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中共有2次揭盲，第1次是在分配完編號(hào)后，由本課題研究人員、統(tǒng)計(jì)人員及課題組外研究人員共同揭盲，將藥物對(duì)應(yīng)編號(hào)分成2組，并將盲底告知統(tǒng)計(jì)人員，以便統(tǒng)計(jì)分析。在治療結(jié)束后，完成統(tǒng)計(jì)分析后再次揭盲，明確統(tǒng)計(jì)分析2組分別屬于治療組和對(duì)照組。3）緊急揭盲：在臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，受試者突然出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或者急需搶救，應(yīng)立即揭盲，由研究者判斷是否與課題藥物相關(guān)，并記錄癥狀及體征，但該病例為脫落病例。

1.5 治療方案

1.5.1 治療組 采用“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯治療。第1個(gè)療程治療3周，使用四仁清濕湯治療，每日1劑。藥物組成：炒薏米、炒麥芽、炒谷芽各30 g，飛滑石20 g，冬瓜子、苦杏仁、厚樸、清半夏、淡竹葉、綿萆薢、火麻仁、炒檳榔各15 g，砂仁、澤瀉各10 g，炙甘草6 g，煎藥以水7 L，煮取300 mL，去滓后溫服。第2個(gè)療程治療3周，使用補(bǔ)氣化痰湯治療，每日1劑。藥物組成：炙黃芪30 g，瓜蔞25 g，當(dāng)歸20 g，太子參、炒檳榔、火麻仁、化橘紅、竹茹、浙貝母各15 g，陳皮、炒白術(shù)各10 g，柴胡8 g，炙甘草6 g，升麻5 g。煎藥以水7 L，煮取300 mL，去滓后溫服。第3個(gè)療程治療3周，使用益氣養(yǎng)陰湯治療，每日1劑。藥物組成：炙黃芪30 g，當(dāng)歸、生扁豆各20 g，太子參、沙參、玉竹、麥冬、天花粉、石斛各15 g，陳皮、炒白術(shù)、冬桑葉各10 g，柴胡8 g，生甘草6 g，升麻5 g。煎藥以水7 L，煮取300 mL，去滓后溫服。

1.5.2 對(duì)照組 采用甘麥大棗湯治療，每日1劑。其藥物組成：炙甘草10 g，浮小麥60 g，大棗10 g，炒麥芽30 g，炒谷芽30 g。煎藥以水7 L，煮取300 mL，去滓后溫服。3周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。各組治療期間均不得使用其他有治療作用的藥物。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者治療前后的臨床癥狀、疲勞程度分別采用臨床癥狀評(píng)分表、疲勞評(píng)定量表-14（fatigue scale-14，F(xiàn)S-14）[8]。其分值越高表示疲勞程度越嚴(yán)重。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，針對(duì)脫落的受試者，將第1次的觀察結(jié)果歸納于治療前分析中，并持續(xù)觀察該受試者到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，使各組在治療結(jié)束后人數(shù)不變；在評(píng)價(jià)療效時(shí)，該脫落病例評(píng)價(jià)為未愈。

1.7 觀察指標(biāo)

采用ELISA法測(cè)定兩組患者治療前后血清IgG、IgA、IgM水平。采用IgG、IgA、IgM試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司），BIO-RAD 680型酶標(biāo)儀、電熱恒溫培養(yǎng)箱、漩渦混旋儀、離心機(jī)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，自身前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀及療效比較

兩組患者治療后臨床癥狀評(píng)分均較治療前降低（P均＜0.001）；階梯療法治療后，治療組臨床癥狀評(píng)分比對(duì)照組低（t=2.536，P=0.013）。治療后治療組總有效率高于對(duì)照組（χ2=5.983，P=0.014），階梯療法療效優(yōu)于甘麥大棗湯治療，見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（±s，分）

與對(duì)照組治療前、同組治療前比較*P＜0.001。

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表3 兩組治療后療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后FS-14評(píng)分比較

兩組患者治療前，軀體疲勞、腦力疲勞和疲勞總分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；兩組患者治療后，軀體疲勞、腦力疲勞及疲勞總分均比治療前降低（P均＜0.05）；并且治療組軀體疲勞、腦力疲勞及疲勞總分均低于對(duì)照組（P均＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后FS-14評(píng)分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后FS-14評(píng)分比較（±s，分）

與同組治療前比較*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較＃P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療前后血清中IgG、IgA、IgM水平比較

兩組患者治療前，血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，兩組患者血清中IgG、IgA、IgM水平較治療前均升高（P均＜0.05）；治療組血清中IgG、IgA、IgM水平較對(duì)照組均升高（P均＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清中IgG、IgA、IgM水平比較（±s，ng·mL-1）

表5 兩組治療前后血清中IgG、IgA、IgM水平比較（±s，ng·mL-1）

與同組治療前比較*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較＃P＜0.05。

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2.4 安全性評(píng)價(jià)

治療組在實(shí)施第1個(gè)療程治療時(shí)有4例出現(xiàn)大便塘薄、便次增多現(xiàn)象，考慮與第一階梯化濕藥物有關(guān)，屬正常現(xiàn)象，囑患者正常用藥，觀察第二階梯治療后，患者癥狀消失；對(duì)照組有2例脫落，其中1例因個(gè)人原因失訪，1例因治療無(wú)效改為其他治療。整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程未出現(xiàn)不良事件。

3 討論

世界各地報(bào)道的CFS患者日益增多[9]。大量研究[10-12]表明，CFS的發(fā)生與免疫系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均屬于體液免疫應(yīng)答中的效應(yīng)分子，它們與各自相應(yīng)的抗原結(jié)合，活化補(bǔ)體，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的顆粒性抗原產(chǎn)生反應(yīng)等發(fā)揮免疫功能。若免疫功能紊亂，免疫球蛋白水平異常，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放增多或減少，擾亂神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)[13]，出現(xiàn)機(jī)體乏力、疲勞等癥狀，并誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞炎性因子異常升高，誘發(fā)炎性反應(yīng)，出現(xiàn)肌肉酸痛、低熱、失眠等癥狀[14]。有研究[15]表明，CFS患者的免疫球蛋白水平均低于正常人群，存在免疫功能低下。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)使用抗抑郁、類固醇藥物只對(duì)其并發(fā)癥有一定作用，如沮喪、失眠和肌肉酸痛等，但沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)證明其對(duì)CFS有效[16]；使用少劑量的糖皮質(zhì)激素作用持續(xù)較短，大劑量則會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)（腎上腺功能抑制），反而不利于治療[17]。而中醫(yī)藥治療擅長(zhǎng)調(diào)節(jié)整體功能，在臨床治療上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，運(yùn)用中醫(yī)藥防治CFS具有良好的應(yīng)用前景和臨床價(jià)值。

由于精神壓力大，飲食無(wú)規(guī)律、無(wú)節(jié)制，缺乏鍛煉，消耗少等，機(jī)體痰濕內(nèi)阻，脾氣虛弱，氣機(jī)不暢，使清陽(yáng)之氣不能上升，可能導(dǎo)致頭重如裹，肢軟乏力[18]，《溫病條辨》中的三仁湯加減而來(lái)的四仁清濕湯，以祛濕化濁、益氣健脾，方中的砂仁、冬瓜子、炒薏米、厚樸等有化濕功效，火麻仁、苦杏仁等通便的功效使有形之濕邪有所去處，輔以炒薏米、炒谷芽以健脾益氣；脾氣虛弱致納運(yùn)乏力，清氣不能上升，濁氣亦不得下降，則上不得精微之滋養(yǎng)而見(jiàn)頭目眩暈，精神疲憊，中有濁氣停滯而見(jiàn)腹脹滿悶，下有精微下流而見(jiàn)便溏、泄瀉等，以補(bǔ)中益氣湯加化痰藥物組成的補(bǔ)氣化痰湯，以補(bǔ)氣健脾納運(yùn)的同時(shí)，當(dāng)先化濕祛濁，方中化橘紅、竹茹、浙貝母、瓜蔞等有祛濕化痰功效，再加炙黃芪、當(dāng)歸、太子參、陳皮以健脾益氣；脾胃納化失常，氣陰兩虛，失去滋潤(rùn)與濡養(yǎng)的作用，則會(huì)使皮毛、肌肉、關(guān)節(jié)、臟腑以及骨髓、脊髓、腦髓的生理活動(dòng)受到影響，臟腑組織的生理結(jié)構(gòu)也可能遭到破壞，以沙參麥冬湯加減的益氣養(yǎng)陰湯以益氣養(yǎng)陰，方中沙參、玉竹、麥冬、天花粉、石斛均具有滋陰作用，再加炙黃芪、當(dāng)歸、柴胡、升麻補(bǔ)氣升陽(yáng)。在中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，運(yùn)用“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯療法治療CFS：應(yīng)先化濕祛濁，通利氣道；再健運(yùn)脾土，補(bǔ)氣化痰；最后益氣養(yǎng)陰，調(diào)和陰陽(yáng)；循序漸進(jìn)，治病求本。

本實(shí)驗(yàn)研究采用隨機(jī)對(duì)照、多盲、意向性分析，盡可能避免研究中的偏倚產(chǎn)生的誤差。對(duì)照組采用甘麥大棗湯治療，該方藥出自張仲景《金匱要略》，由甘草、小麥、大棗三味藥組成，具有養(yǎng)心安神、和中緩急、補(bǔ)脾益氣等功效，適用于臟躁癥。后世醫(yī)家經(jīng)過(guò)不斷的探索實(shí)踐，擴(kuò)展了甘麥大棗湯的治療范圍，如緩解失眠、眩暈、萎證、郁證、多汗等[19]?！额惥鄯綇V義》用本方治療癲癇、失眠、狂證等；《臨證指南醫(yī)案》則用以治療郁證、痿證、痙證、月經(jīng)不調(diào)等。現(xiàn)代臨床用該方藥研制的中成藥腦樂(lè)靜，具有養(yǎng)心安神之功，用于心神失養(yǎng)所致的精神憂郁、易驚不寐、多汗、煩躁等癥。而CFS患者臨床表現(xiàn)多不固定，伴隨著乏力、睡眠紊亂、頭痛、肌肉痛、低熱和抑郁等癥狀[2]，多與甘麥大棗湯的臨床癥狀相似。有研究[20]顯示CFS亦屬于中醫(yī)“郁證”“不寐”“健忘”等范疇，因此選擇甘麥大棗湯為本實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組對(duì)本研究具有可比性。

本研究結(jié)果顯示，階梯療法對(duì)CFS患者的臨床癥狀及療效優(yōu)于對(duì)照組，采用甘麥大棗湯治療，能改善患者的腦力疲勞及軀體疲勞。階梯療法能提高患者血清中免疫球蛋白IgG、IgA含量，人體內(nèi)的免疫功能與免疫球蛋白IgA、IgG、IgM關(guān)系最為密切，免疫球蛋白的低下引起體內(nèi)細(xì)胞因子的釋放，細(xì)胞炎性等生物因素的改變，導(dǎo)致疲勞出現(xiàn)，階梯療法能提高患者血清的免疫球蛋白含量。

綜上所述，“化濕—補(bǔ)氣—養(yǎng)陰”階梯療法能提高患者血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量。并且通過(guò)提高CFS患者血清中免疫球蛋白來(lái)調(diào)整神經(jīng)免疫系統(tǒng)功能，從而改善患者疲勞癥狀，提高患者生存質(zhì)量。