高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀研究

文 靜，楊麗娟，何凌霜，張 斌

（四川省南充精神衛(wèi)生中心精神科，南充 637000）

精神分裂癥的核心特征主要有陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知癥狀[1-2]。陰性癥狀指情感反應(yīng)、社會(huì)功能、認(rèn)知功能等精神功能受損，此類患者多表現(xiàn)為情感淡薄、思維貧乏、意志減退，精神分裂癥陰性癥狀的治療難度較其他類型大，最大限度改善陰性癥狀是此類精神康復(fù)的主要目標(biāo)之一[3]。常規(guī)抗抑郁、抗精神病藥物雖然對(duì)精神分裂癥患者有較好的抗抑郁、抗精神病作用，但對(duì)于陰性癥狀者的長(zhǎng)期療效有限且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[4]。近年研究[5]顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可用于治療精神疾病，且不同頻率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者的大腦功能影響有所不同。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可提高精神分裂癥患者短期療效已被證實(shí)[6]，但其遠(yuǎn)期療效的報(bào)道仍較少。本研究旨在分析高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂陰性癥狀患者的遠(yuǎn)期療效，探討該療法對(duì)血清瘦素、腦源神經(jīng)因子及血清補(bǔ)體的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年2月至2019年9月在四川省南充精神衛(wèi)生中心接受治療的106例精神分裂癥陰性癥狀患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》第10版[7]（ICD-10）精神分裂癥的相關(guān)診斷；2）陰性癥狀量表≥19分且持續(xù)6周以上；3）陽性癥狀量表≤15分；4）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常；5）患者家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并有腦部器質(zhì)性病變者；2）嚴(yán)重軀體性疾病者；3）有沖動(dòng)、暴力、消極自殺行為者；4）存在經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證者；5）近1個(gè)月內(nèi)接受過相關(guān)治療者；6）妊娠期及哺乳期婦女。

根據(jù)患者入組順序采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組53例。其中對(duì)照組男性32例，女性21例；年齡23~62歲，平均（43.18±7.72）歲；病程1~9年，平均（5.28±1.66）年；受教育年限8~15年，平均（10.55±2.64）年。觀察組男性29例，女性24例；年齡21~64歲，平均（42.60±7.19）歲；病程1~9年，平均（5.39±1.37）年；受教育年限7~16年，平均（10.61±2.42）年。兩組性別、年齡、病程、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均參照《精神分裂癥防治指南》[8]視病情給予奧氮平、阿立哌唑、喹硫平等藥物治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)上采用經(jīng)顱磁刺激儀（常州雅思醫(yī)療器械有限公司，YS600型）進(jìn)行治療，選擇“8”字形刺激線圈，線圈正面置左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)并與治療部位頭皮相切，刺激頻率及強(qiáng)度分別為10 Hz、110% MT。每個(gè)序列連續(xù)刺激50次，時(shí)間為4.9 s。共使用50個(gè)治療序列，間隔為10 s，每次共2 500次刺激。對(duì)照組則加以偽刺激，儀器各參數(shù)設(shè)置同觀察組，但將“8”字形線圈翻轉(zhuǎn)90°，使患者與觀察組患者同樣聽到“噠噠噠”的聲音并感覺到震動(dòng)，但因線圈與頭部距離增加，產(chǎn)生的磁場(chǎng)距離也相應(yīng)增加，到達(dá)腦組織深層時(shí)強(qiáng)度較觀察組下降80%以上。兩組患者均連續(xù)治療5 d（周一至周五），休息2 d后再次進(jìn)行治療。兩組患者均接受4周共20次治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較兩組患者陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中陰性分量表得分、陰性癥狀評(píng)定量表（scale for assessment of negative symptoms，SANS）評(píng)分、個(gè)人與社會(huì)表現(xiàn)功能量表（personal and social performance scale，PSP）評(píng)分、血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 量表評(píng)定PANSS量表[9]：該量表由陰性、陽性及一般精神病理量表3個(gè)分量表組成，其中陰性分量表7個(gè)條目，每個(gè)條目1~7分，得分越高表示陰性癥狀越嚴(yán)重，該量表標(biāo)準(zhǔn)化Cronbach’s α系數(shù)為0.8708。SANS量表共5個(gè)維度，24個(gè)條目，每個(gè)條目1~6分，總表得分24~144分，得分越高表示病情越嚴(yán)重，該表重測(cè)信度為0.80[10]。PSP量表[11]：該表包括社會(huì)總有用的活動(dòng)、個(gè)人關(guān)系和社會(huì)關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為4個(gè)維度，總分0~100分，得分越低表示患者社會(huì)功能及人際交往能力越差，該表內(nèi)部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.814。在治療前、治療結(jié)束后、治療后3個(gè)月及6個(gè)月，由2名未參與本研究且具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師采用上述量表對(duì)患者進(jìn)行測(cè)評(píng)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 在治療前及治療結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間睡眠障礙、頭痛、耳鳴等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PANSS陰性分量表得分、SANS評(píng)分及PSP量表評(píng)分比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PANSS陰性分量表得分、SANS評(píng)分比較

觀察組和對(duì)照組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P組間均<0.001），兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分的變化趨勢(shì)不同（P時(shí)間均<0.05），治療時(shí)間與治療方法存在交互作用（P交互均<0.05），見表1。

表1 兩組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分比較（±s，分）

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2.2 兩組患者PSP量表評(píng)分比較

觀察組和對(duì)照組患者PSP量表各維度得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P組間均<0.05），兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PSP量表各維度得分的變化趨勢(shì)不同（P時(shí)間均<0.05），治療時(shí)間與治療方法存在交互作用（P交互均<0.05），見表2。

表2 兩組患者PSP量表評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者PSP量表評(píng)分比較（±s，分）

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2.3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較

治療后兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3水平均升高，觀察組升高幅度更大（P均<0.05），見表3。

表3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較（±s）

表3 兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體比較（±s）

與同組治療前比較*P<0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組中有5例（9.43%）患者發(fā)生不良反應(yīng)：一過性頭痛2例，睡眠障礙1例，耳鳴2例；對(duì)照組3例（5.66%），睡眠障礙2例，耳鳴1例，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.623，P=0.430）。

3 討論

精神分裂癥是一組病因未明的難治性精神障礙，主要以妄想、幻覺等陽性癥狀與快感消失、冷漠、社會(huì)退縮等陰性癥狀為臨床表現(xiàn)，其中陰性癥狀者治療難度較大[12]。研究[13]認(rèn)為，精神分裂陰性癥狀與額葉興奮性下降、多巴胺功能減退及五羥色胺功能過度活躍有關(guān)。高頻重復(fù)磁刺激是一種腦部特定部位給予磁刺激的新技術(shù)，主要通過將絕緣線圈放置于特定部位頭皮，當(dāng)線圈通過強(qiáng)電流時(shí)可產(chǎn)生1.5~2.5特斯拉的局部磁場(chǎng)，此磁場(chǎng)可于與線圈垂直方向透過頭皮及顱骨，進(jìn)入皮質(zhì)層深部，其所產(chǎn)生的感應(yīng)電流可增加前額皮質(zhì)興奮性，激動(dòng)前額皮質(zhì)—紋狀體通路，并促進(jìn)多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生愉悅的感受而改善精神分裂陰性癥狀[14]。

因高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為物理治療，其臨床療效的持續(xù)性目前尚存在一定爭(zhēng)議。研究[15]發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，經(jīng)顱磁刺激的療效會(huì)逐漸減弱。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分均有差異，兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PANSS陰性分量表得分與SANS評(píng)分的變化趨勢(shì)不同，治療時(shí)間與治療方法存在交互作用，說明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療效隨著時(shí)間推移逐漸減弱，僅能維持3個(gè)月左右，6個(gè)月時(shí)已不能維持效果，建議可在治療3個(gè)月后再次進(jìn)行治療以維持療效，改善患者陰性癥狀。一項(xiàng)Meta分析[16]顯示，線圈正面置左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)并與治療部位頭皮相切，刺激頻率及強(qiáng)度分別為10 Hz、110%MT且至少治療3周為目前療效最佳的治療參數(shù)，因此本研究參照上述參數(shù)，并持續(xù)4周。

恢復(fù)患者的社會(huì)職能使其盡早回歸社會(huì)是精神分裂癥陰性癥狀患者的主要治療目標(biāo)之一。本研究采用PSP量表對(duì)患者社會(huì)功能進(jìn)行測(cè)評(píng)，該量表主要基于《DSM-IV精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊(cè)》中社會(huì)和功能障礙標(biāo)準(zhǔn)而開發(fā)。本研究結(jié)果顯示：觀察組和對(duì)照組患者PSP量表各維度得分不同，兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PSP量表各維度得分的變化趨勢(shì)有差異，治療時(shí)間與治療方法存在交互作用，提示高頻經(jīng)顱磁刺激可改善患者社會(huì)功能。研究[17]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者社會(huì)功能受損主要與工作記憶功能的損害有關(guān)。所謂工作記憶是指對(duì)信息進(jìn)行短暫加工及貯存容量有限的記憶系統(tǒng)，此系統(tǒng)在復(fù)雜的社會(huì)活動(dòng)中起關(guān)鍵作用，優(yōu)勢(shì)半球的前額葉皮質(zhì)區(qū)是工作記憶的主要腦功能區(qū)。本研究中患者的刺激部位為左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)，通過高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可有效提高局部多巴胺的釋放，進(jìn)而改善患者的工作記憶從而改善患者的社會(huì)功能。

腦源神經(jīng)因子主要由腦組織堿性蛋白合成，在大腦皮層、海馬及紋狀體區(qū)域均有分布，該因子可通過提高超氧化物歧化酶等抗氧化物水平而達(dá)到抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[18]。血清瘦素是由脂肪組織或脂肪細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素，因其受體在下丘腦弓狀核、室旁核等中樞系統(tǒng)表達(dá)。研究[19]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清瘦素水平更低。精神分裂癥是以免疫復(fù)合物為發(fā)病機(jī)理的一種家族性免疫性疾病，大量的免疫復(fù)合物的存在可導(dǎo)致患者B細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受限，還可固定C3補(bǔ)體，使其含量下降[20]。本研究中，治療后兩組患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子、血清補(bǔ)體C3水平均升高，觀察組患者升高幅度更大，可能與高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的金屬線圈可形成局部1.5~2.5特斯拉的強(qiáng)磁場(chǎng)，并可產(chǎn)生一定強(qiáng)度的電流有關(guān)。在磁場(chǎng)與電流雙重作用下，可引起皮質(zhì)神經(jīng)元超極化與去極化，使大腦神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變，皮質(zhì)細(xì)胞可塑性增強(qiáng)而增加腦源神經(jīng)因子等大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過下丘腦-垂體系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用，使患者血清瘦素、血清補(bǔ)體C3水平升高[21]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激安全性較好。

綜上所述，常規(guī)治療基礎(chǔ)上高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可有效提高精神分裂癥陰性癥狀患者3個(gè)月內(nèi)的臨床療效，且該方法可升高患者血清瘦素、腦源神經(jīng)因子及血清補(bǔ)體C3水平。