前循環(huán)血管取栓再通后惡性腦水腫的危險因素

項良旭 李美英 鳳兆海 徐 競 鄭穎煒 李志德

馬鞍山市人民醫(yī)院，安徽 馬鞍山 243000

血管內(nèi)血栓切除術(shù)（endovascular thrombectomy，EVT）對前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中患者的療效和安全性取得里程碑式的突破。然而，惡性腦水腫（malignant brain edema，MBE）在EVT 術(shù)后患者并不少見。MBE是急性大血管閉塞性腦卒中（acute large vascular occlusion stroke，ALVOS）嚴(yán)重的并發(fā)癥，占所有急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的10%～78%［1］，且MBE 患者病死率接近80%［2］。目前，臨床尚無有效的監(jiān)測指標(biāo)和治療手段，僅早期去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC）可以降低發(fā)病率和病死率。因此，早期識別及干預(yù)MBE患者具有非常重要的意義。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計數(shù)比值（neutrophil-lym?phocyte ratio，NLR）作為炎性標(biāo)志物已被證明與腦梗死嚴(yán)重程度、出血轉(zhuǎn)化和不良臨床預(yù)后相關(guān)。纖維蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR）也是一種新型炎癥標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于腸道腫瘤診斷、宮頸癌診斷、冠狀動脈相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度判定。NLR及FAR作為簡單易得的炎癥標(biāo)志物，目前對于前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死早期EVT后出現(xiàn)MBE的相關(guān)臨床研究較為缺乏。本研究希望通過檢測前循環(huán)大血管閉塞性缺血性腦卒中行EVT治療患者術(shù)前NLR、FAR水平，評估術(shù)前NLR、FAR對于早期識別EVT術(shù)后血管再通發(fā)生MBE的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性連續(xù)納入2018-08—2022-05就診于馬鞍山市人民醫(yī)院早期血管內(nèi)治療后血管成功再通的前循環(huán)ALVOS 患者62 例。根據(jù)是否發(fā)生MBE對62例患者進(jìn)行分組，發(fā)生MBE的患者為觀察組（n=23），未發(fā)生MBE患者為對照組（n=39）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（3）經(jīng)CT血管造影（CT angiography，CTA）或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）證實存在頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）閉塞，包括大腦中動脈M1段及M2段；（3）發(fā)病時間在6 h以內(nèi)、部分發(fā)病時間在24 h 內(nèi)患者通過CT 灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）評估符合DEFUSE-3 或DAWN 研究入組 患 者；（4）術(shù) 前Alberta 卒 中 項 目 早 期CT 評 分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTs）≥6分；（5）術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥6 分；（6）術(shù)前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分＜2分；（7）所有患者和（或）家屬均知情同意手術(shù)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后無頭顱影像資料；（2）術(shù)后造影見改良腦梗死溶栓分級（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）<2b 級；（3）合并慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重心臟疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等患者；（4）入院前1 周內(nèi)有感染史。本研究設(shè)計方案獲得馬鞍山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（馬人醫(yī)倫審〔2019〕001號-027）。

1.3 研究方法

1.3.1 收集臨床資料：收集所有患者的相關(guān)人口學(xué)資料，包括年齡、性別、既往史（如有無高血壓、心房顫動、糖尿病、卒中史、吸煙等），術(shù)前患者NIHSS 評分、TOAST分型［4］。高血壓、糖尿病的診斷分別參照《中國高血壓防治指南2021》《中國2 型糖尿病防治指南2021》。TOAST 分型主要分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型。

1.3.2 治療方法：患者發(fā)病處于靜脈溶栓時間窗內(nèi)，符合靜脈溶栓指征且無禁忌證，家屬同意靜脈溶栓治療及EVT，給予橋接治療；患者發(fā)病超過靜脈溶栓時間窗，符合DEFUSE-3 或DAWN 研究入組患者，無EVT禁忌證，家屬同意EVT，直接行EVT治療。不論靜脈溶栓或EVT，均需家屬簽字同意。EVT 方式不限，主要包括抽吸取栓（如ACE 抽吸導(dǎo)管、Sofia 抽吸導(dǎo)管）、支架取栓（如Solitaire FR）、急診支架植入。所有病人通過全腦血管造影確定病變血管，然后在微導(dǎo)絲的引導(dǎo)下，將微導(dǎo)管穿過閉塞血管，抽吸或釋放取栓支架，取出血栓。應(yīng)用mTICI分級標(biāo)準(zhǔn)評估血流再通情況，以mTICI分級2b或3級定義為血管成功再通［5］。術(shù)后頭顱CT 排除出血，直接EVT 患者術(shù)后即可給予抗栓或抗凝、他汀類藥物治療，橋接患者靜脈溶栓24 h 后給予抗栓或抗凝、他汀類藥物治療。積極控制血壓，避免引起過度灌注，嚴(yán)密監(jiān)測患者意識情況及生命體征，積極復(fù)查頭顱CT，發(fā)生腦水腫時及時給予甘露醇降顱壓治療（圖1）。

圖1 患者 女，71歲，急性前循環(huán)大血管閉塞腦梗死。A：造影見右側(cè)大腦中動脈閉塞；B：機(jī)械取栓后右側(cè)大腦中動脈血流通暢，TICI分級3級；C：右側(cè)大腦半球大面積腦梗死伴惡性腦水腫Figure 1 Female，71 years old. Vascular occlusion cerebral infarction acute anterior circulation. A：Angiography of right middle cerebral artery occlusion. B：After the machine should chang on the right side of the brain blood circulation，TICI 3. C：The right hemisphere large area cerebral infarction associated with malignant brain edema

1.4 分組情況參照既往研究，惡性腦水腫表現(xiàn)為大面積腦梗死后腦水腫進(jìn)展，顱內(nèi)壓迅速增高，引起腦組織移位導(dǎo)致腦疝，臨床常表現(xiàn)為意識水平及神經(jīng)功能惡化，影像學(xué)可見顱內(nèi)占位征象，頭顱CT 可見中線移位超過透明隔5 mm，腦室受壓或閉塞［6-7］。

1.5 血液指標(biāo)的測定采集患者術(shù)前靜脈血，使用全自動血常規(guī)分析儀（希森美康X-n550）分析白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte，L），計算NLR。使用全自動生化分析儀（強生干濕V-4600）分析白蛋白（albumin，ALB），使用全自動凝血分析儀（希森美康CS-5100）獲得纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），計算FAR。采集入院第2 天靜脈血，使用全自動生化分析儀測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、三 酰 甘 油（triacyl glycerol，TG）、低 密 度 脂 蛋 白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（hgih-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、統(tǒng)計和分析。采用率(%)對計數(shù)資料進(jìn)行描述；采用Shapiro-Wilk test 方法檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）對正態(tài)分布的計量資料進(jìn)行描述，采用M（P25，P75）對非正態(tài)的計量資料進(jìn)行描述；采用χ2檢驗對比分析2 組間率的差異情況，兩獨立樣本t檢驗對比分析2組間正態(tài)指標(biāo)差異情況，Mann-Whitney U 檢驗對比分析2 組間非正態(tài)指標(biāo)差異情況，二分類多因素Logistic回歸方法分析預(yù)后的影響因素，Medcalc 軟件繪制ROC曲線分析術(shù)前NLR和FAR預(yù)測惡性腦水腫的敏感性和特異性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料共納入62例患者，男、女分別為34 例（54.8%）、28例（45.2%）；惡性腦水腫組23例（37.1%）；有高血壓史33例（53.2%），糖尿病史16例（25.8%），腦卒中史22 例（35.5%），吸煙者23 例（37.1%）；年齡（67.47±9.48）歲。對NIHSS、mRS評分和臨床指標(biāo)進(jìn)行描述，見表1。

表1 非惡性水腫組和惡性水腫組基礎(chǔ)資料比較Table 1 Comparison of demographics and clinicalcharacteristics between patients with MBE and without MBE

2.2 血管再通患者非惡性水腫組與惡性水腫組實驗室檢驗結(jié)果比較與非惡性水腫組相比，惡性水腫組患者的NIHSS 評分、mRS 評分、中性粒細(xì)胞計數(shù)、纖維蛋白原、NLR、FAR 值均高于非惡性水腫組，白蛋白、淋巴細(xì)胞計數(shù)低于非惡性水腫組（P<0.05），卒中史、房顫史比例高于非惡性水腫組（P<0.05）。性別構(gòu)成、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙和年齡在2組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。見表2。

表2 非惡性水腫組和惡性水腫組臨床治療單因素分析Table 2 Patients with MBE and without MBE single factor analysis of clinical treatment

2.3 血管再通患者惡性水腫的多因素Logistic 回歸分析二分類多因素Logistic 回歸分析顯示，有卒中史的患者出現(xiàn)惡性水腫概率高于無卒中史者（OR=184.461，95%CI：2.565～13 263.614）；房顫患者出現(xiàn)惡性水腫概率高于無房顫者（OR=435.610，95% CI：4.181～45 388.026）；入院時NIHSS得分越高，患者出現(xiàn)惡性水腫的概率越高（OR=2.239，95%CI：1.379～7.607）；NLR 值越高，患者出現(xiàn)惡性水腫的概率越大（OR=3.481，95% CI：1.264～9.585）。卒中史、房顫、入院時高NIHSS 評分、高NLR 為患者出現(xiàn)惡性水腫的危險因素。見表3。

表3 惡性水腫的二分類多因素Logistic回歸分析Table 3 Binary classification of malignant edema multiariable Logistic regression analysis

2.4 入院時NLR、FAR 及NLR 聯(lián)合FAR 對ALVOS患者血管再通后出現(xiàn)惡性水腫的預(yù)測NLR和FAR 的AUC 分別為0.784 和0.739，均高于0.700，NLR 的靈敏度和特異度分別為82.61%和74.36%，F(xiàn)AR的靈敏度和特異度分別為65.22%和74.36%。當(dāng)NLR和FAR兩個指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測時ACU為0.816，大于NLR 和FAR 單獨預(yù)測時的AUC，聯(lián)合預(yù)測的靈敏度和特異度分別為69.57%和87.18%。見表4、圖1。

表4 惡性水腫與NLR、FAR的ROC曲線分析Table 4 Malignant edema and NLR，F(xiàn)AR of ROC curve analysis

圖4 患者出現(xiàn)惡性腦水腫與NLR、FAR的ROC曲線分析Figure 4 The patients with malignant brain edema and NLR，F(xiàn)AR of ROC curve analysis diagram

3 討論

本研究表明，即使早期ALVOS患者血管再通，仍有37.1%的患者出現(xiàn)惡性腦水腫；卒中史、房顫、高NIHSS評分及高NLR為患者出現(xiàn)惡性水腫的危險因素；術(shù)前NLR 和FAR 增高可用于預(yù)測急性前循環(huán)血管閉塞患者取栓再通后惡性腦水腫，當(dāng)兩個指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測時效果更佳。

大血管閉塞所占的急性缺血性腦卒中并不少見［8］。越來越多的研究表明，血管內(nèi)血栓切除術(shù)可能是最合理和最有效的方法，盡早建立灌注，搶救缺血半暗，減少腦梗死體積，是治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵步驟［9］。缺血性腦卒中后MBE是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，神經(jīng)系統(tǒng)迅速惡化和腦疝。盡管最近的研究表明，血管成功再通可能減輕腦水腫，但MBE 在EVT 患者中并不少見［10-12］。不同研究對于急性大血管閉塞性缺血性腦卒中發(fā)生MBE的結(jié)果有差異，即使成功再通患者中也有＞20%的患者發(fā)展為MBE［7］，甚至高達(dá)44%的患者出現(xiàn)中線移 位［10］。然 而EVT 后 發(fā) 生MBE 的 數(shù) 據(jù) 有 限，F(xiàn)UHRER 研究［13］顯示，血管內(nèi)治療可有效降低MBE的發(fā)生率。盡管患者發(fā)生MBE 的具體機(jī)制不清楚，但早期臨床識別對于治療很重要。

急性缺血性腦卒中可引起一系列的炎性反應(yīng)和免疫抑制狀態(tài)，腦組織缺血或缺血后再灌注可能通過氧化應(yīng)激和興奮性毒性導(dǎo)致血-腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞，增加血管通透性，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫、血管源性水腫以及出血轉(zhuǎn)化。NLR 是一種客觀的、易于獲得的炎癥標(biāo)志物，已被證實與腦梗死的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，高NLR是EVT 后出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血、死亡的獨立預(yù)測因子［14-16］。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對維持血-腦屏障完整性起重要作用。中性粒細(xì)胞是腦缺血后最先出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞之一［17］，可在梗死組織周圍浸潤、聚集，同時可引發(fā)神經(jīng)毒性作用，加重腦組織損害。中性粒細(xì)胞通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）促進(jìn)BBB分解，研究表明血清MMP-9 增加與BBB 損傷呈正相關(guān)，與惡性腦水腫有關(guān)［18］。相反，淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞）通過抑制炎癥和維持BBB 完整性，在卒中發(fā)作后具有神經(jīng)保護(hù)功能［19］。有學(xué)者指出，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞能夠分泌抗炎因子從而抑制炎癥反應(yīng)，并可以通過抑制炎癥因子的表達(dá)對缺血的腦組織進(jìn)行保護(hù)。NLR是外周中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)的復(fù)合標(biāo)志，既可反映AIS 早期中性粒細(xì)胞激活誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦損害加重，又反映了淋巴細(xì)胞在急性期的凋亡，在反映機(jī)體炎癥水平方面更為可靠。PETRONE研究提出，中性粒細(xì)胞計數(shù)高而淋巴細(xì)胞計數(shù)低，被認(rèn)為是腦卒中預(yù)后不良的預(yù)測因子［20］。

美國一項9 427名參與者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，健康成人的平均NLR 為2.15（95%CI 2.11～2.19）［21］。中國健康人群相對較低，在60～69 歲患者中，男性為1.51±0.64，女性為1.71±0.68［22］。本研究中NLR 中位數(shù)偏高，其中非惡性腦水腫組為3.13（2.12，4.56），惡性腦水腫組為6.50（3.89，7.45），可能與本研究中的卒中患者相對嚴(yán)重有關(guān)，也證實了NLR 與卒中嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究選擇NLR 作為研究指標(biāo)，結(jié)果提示ALVOS 患者術(shù)前高NLR 是血管再通后發(fā)生MBE的獨立危險因素。然而，NLR 與腦側(cè)支循環(huán)的研究并不多見，SEMERANO 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，對接受EVT的大血管閉塞腦卒中患者，術(shù)前高NLR 可能出現(xiàn)腦血管側(cè)支循環(huán)不良。因此，MBE 的發(fā)生可能與高NLR所致炎癥反應(yīng)、側(cè)支循環(huán)不良相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)惡性腦水腫的患者FIB 增高，而血清蛋白降低。FAR是一種新的炎癥標(biāo)志物，目前已用于胃腸道腫瘤診斷、宮頸癌診斷、冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度判斷。纖維蛋白原能夠通過受損BBB，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥和免疫細(xì)胞聚集［24］。研究表明，在AIS患者中降低FIB可以減少患者神經(jīng)損害并改善生活質(zhì)量［25］。也有研究發(fā)現(xiàn)，高FIB可能會增加rt-PA溶栓治療AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險［26］。然而，目前缺乏ALVOS 患者發(fā)生MBE 的相關(guān)研究。FIB造成腦水腫的可能原因：（1）FIB能夠通過通透的BBB 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦組織，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元損傷，也可與小膠質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合，刺激并分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子，加重BBB破壞［27］。（2）FIB亦可直接作用于腦組織內(nèi)皮細(xì)胞增加BBB 通透性，而血清蛋白由血液進(jìn)入腦組織，加重腦水腫。（3）高濃度FIB 可激活內(nèi)皮MMP-9，進(jìn)一步增加惡性腦水腫風(fēng)險。（4）血清白蛋白（serum albumin，ALB）可以通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)血管通透性，從而對腦組織發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，同時由于白蛋白分子量高，可直接降低BBB的通透性。研究認(rèn)為，較低ALB濃度的AIS患者不良結(jié)局風(fēng)險增加［28］。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白較高的AIS患者給予靜脈溶栓治療后，其出血轉(zhuǎn)化比例也較低［29］。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR 作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，可以預(yù)測AVLOS患者EVT治療后發(fā)生MBE 的風(fēng)險，靈敏度和特異度分別達(dá)65.22%和74.36%，因此認(rèn)為FAR可以較好地預(yù)測ALVOS患者EVT后惡性腦水腫的發(fā)生。

本研究也發(fā)現(xiàn)較高基線的NIHSS評分也是發(fā)生MBE 的另一個危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評分較高的患者EVT 后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加，這可能與較高的NIHSS評分意味著側(cè)支循環(huán)不良和更大的核心梗死有關(guān)［30］。最近的一項系統(tǒng)評價表明，卒中后MBE 的主要決定因素是NIHSS 評分較高、腦組織低密度區(qū)較大和高灌注［31］，與本研究一致。因此，高NIHSS評分是EVT后MBE的獨立預(yù)測因子。

房顫是誘發(fā)心源性腦栓塞的主要原因，PASTUSZAK 等［32］發(fā)現(xiàn)住院患者房顫發(fā)生率達(dá)24%。房顫相關(guān)的缺血性腦卒中預(yù)后不良很常見［33］，并給中國社會帶來了相當(dāng)大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［34］。本研究發(fā)現(xiàn)，房顫引起的缺血性腦卒中患者發(fā)生MBE 的風(fēng)險高于大動脈粥樣硬化性患者，主要原因可能是心源性栓塞患者未能形成良好的側(cè)支循環(huán)。側(cè)支循環(huán)可改善缺血腦組織的血流灌注，延緩神經(jīng)損傷的發(fā)生，減小腦梗死的范圍［35］。由于心源性栓塞患者發(fā)病急驟，未能建立起良好的側(cè)支循環(huán)，其梗死面積大，神經(jīng)功能受損更嚴(yán)重，因此發(fā)生MBE的風(fēng)險增高。

即使血管再通的ALVOS患者，術(shù)前高NLR、FAR可有效預(yù)測患者出現(xiàn)惡性腦水腫，NLR 聯(lián)合FAR 預(yù)測準(zhǔn)確性最高。一旦出現(xiàn)惡性腦水腫，急診開顱清除病灶并去骨瓣減壓手術(shù)能徹底降低顱內(nèi)壓，減壓充分，改善腦部血液灌注，減少神經(jīng)組織損傷，從而提高救治率。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能是急診常見的檢測方法，NLR 和FAR 簡單易獲得。臨床醫(yī)師可以綜合NLR、FAR水平預(yù)測MBE的發(fā)生，盡早做好MBE的預(yù)防，加入干預(yù)措施，做好早期去骨瓣減壓的準(zhǔn)備，對提高患者生活質(zhì)量有重要意義。

本研究也存在一定局限性：本文為小樣本回顧性研究，仍需多中心大樣本前瞻性試驗證實；本研究未能動態(tài)監(jiān)測NLR、FAR 的演變，日后將補充病例數(shù)，深入分析NLR 及FAR 對ACI 患者出現(xiàn)惡性腦水腫的預(yù)測價值。