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    苦豆子總堿對大鼠慢性酒精性肝損傷的保護作用研究

    2022-12-21 08:03:52董佳妮謝華祎康松松鄔國棟
    中國民族民間醫(yī)藥 2022年21期
    關(guān)鍵詞:酒精性酒精肝細胞

    張 東 董佳妮 謝華祎 康松松 鄔國棟*

    1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040;2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040

    1965年,Lieber和他的同事的開創(chuàng)性工作證實了酒精的肝毒性作用[1]。在大多數(shù)工業(yè)化國家中,酒精是繼丙型肝炎之后最常見的慢性肝病病因[2]。酒精性肝病包括一系列疾病,如單純性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和晚期肝細胞癌等[3]。酒精性肝病的預(yù)防及治療是迫切需要解決的問題。

    苦豆子(SophoraalopecuroidesL.)系豆科(Leguminosae)槐屬植物,藥用部位可以是全草,也可以是根及種子,是一種常用的中蒙藥材,主要成分有生物堿、黃酮和揮發(fā)油等,其中生物堿是其重要活性成分,本文稱為苦豆子總堿(total alkaloids of sophora alopecuroides,TASA)[4]。在我國,主要分布于內(nèi)蒙古、寧夏、新疆、甘肅、青海、西藏等地區(qū),分布范圍較廣[5]。TASA具有抗炎、抗癌、抗菌和免疫調(diào)節(jié)等作用[6-8]。黃華等[9]研究發(fā)現(xiàn)苦豆子總堿對化學(xué)性肝損傷模型(如四氯化碳和D半乳糖氨所引起的)和免疫性肝損傷模型(卡介苗加脂多糖引起)具有保護作用,可使ALT和AST水平下降。本實驗擬應(yīng)用56%乙醇制備大鼠慢性酒精性肝損傷模型,從不同角度探討TASA對大鼠慢性酒精性肝損傷是否具有保護作用及其可能的作用機制。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 動物 Wistar雄性大鼠,體重200~220 g,從斯貝福(北京)生物技術(shù)有限公司購買,合格證號:SCXK(京)2016-0002。

    1.1.2 藥品與試劑 苦豆子總堿(西安立森生物科技有限公司,含量為80%,批號20191107);聯(lián)苯雙酯(萬邦德制藥集團股份有限公司,生產(chǎn)批號:A02J181109);紅星二鍋頭(56°)(北京紅星股份有限公司,生產(chǎn)批號:0955101120180219)。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,生產(chǎn)批號:20191106)試劑盒、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST,生產(chǎn)批號:20191105)試劑盒、丙二醛(MDA,生產(chǎn)批號:20191108)試劑盒、超氧化物酶(SOD,生產(chǎn)批號:20191013)均購自南京建成生物工程研究所。白細胞介素6測定試劑盒(IL-6,生產(chǎn)批號:20191012),腫瘤壞死因子α測定試劑盒(TNF-α,生產(chǎn)批號:20191012),購自中生北控生物科技股份有限公司。轉(zhuǎn)化生長因子β1試劑盒(TGF-β1,生產(chǎn)批號:E-30634),購自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司。γ干擾素試劑盒(IFN-γ,批號:20190803),購自北京華英生物技術(shù)研究所。

    1.1.3 主要儀器 AU640全自動生化分析儀( 日本奧林巴斯公司),MultiSkan3酶標儀(賽默飛世爾科技有限責(zé)任公司),Sartorius BSA224S-CW電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司),TDZ5—WS多管架自動平衡離心機(長沙湘儀離心機儀器有限公司)。

    1.2 給藥方案與模型制備 48只大鼠隨機分為6組,分別是空白組,模型組,聯(lián)苯雙酯組2.4 mg·kg-1,苦豆子總堿14 mg·kg-1、28 mg·kg-1和56 mg·kg-1組,每組8只??瞻捉M和模型組給予蒸餾水,其它組給予相應(yīng)藥物,每天1次,連續(xù)8周。給藥1 h后,除空白組給蒸餾水外,其余各組均用 56° 的二鍋頭白酒灌胃,第1周8 mL·kg-1, 以后每周增加 1 mL,直至15 mL·kg-1,連續(xù)灌胃8周。

    1.3 觀察指標

    1.3.1 血清中相關(guān)生化指標測定 末次給酒和藥物后禁食不禁水12 h,脫臼處死,腹主動脈取血,分離血清, 根據(jù)試劑盒說明書測定ALT、AST、MDA和SOD。

    1.3.2 肝臟指數(shù)的測定 摘取肝臟,用電子天平秤肝濕重,計算肝臟指數(shù)[肝臟指數(shù)(%)=肝臟質(zhì)量(g)/體重(g)×100%]。

    1.3.3 IL-6、TNF-α、IFN-γ和TGF-β1含量檢測 采用 ELISA法檢測大鼠血清 TNF-α,IL-6、IFN-γ和TGF-β1含量。嚴格按試劑盒說明書步驟操作。

    1.3.4 組織病理學(xué)檢查 每只鼠都摘取肝右葉,用4% 的甲醛固定,制備石蠟切片,HE 染色,進行病理組織學(xué)檢查。

    2 結(jié)果

    2.1 TASA對大鼠肝臟指數(shù)的影響 與空白組相比,模型組大鼠肝臟指數(shù)顯著增加(P<0.05);與模型組相比,TASA各組大鼠肝臟指數(shù)顯著減小(P<0.05或P<0.01)。結(jié)果見表1。

    表1 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠肝臟指數(shù)的影響

    2.2 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠肝功指標的影響 與空白組相比,模型組大鼠ALT和AST顯著升高(P<0.01);與模型組相比,TASA大、中劑量組ALT和AST顯著降低(P<0.05或P<0.01)。見表2。

    表2 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠肝功指標的影響

    2.3 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠血清MDA含量和SOD活性的影響 與空白組相比,模型組大鼠MDA含量顯著升高(P<0.01),SOD活性顯著降低(P<0.01);與模型組相比,TASA大、中劑量組MDA含量顯著降低(P<0.01),SOD活性顯著升高(P<0.01)。見表3。

    表3 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠MDA含量和SOD活性的影響

    2.4 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠細胞因子的影響 與空白組相比,模型組IL-6、TNF-α、IFN-γ和TGF-β顯著升高(P<0.01);與模型組相比,TASA給藥組可以顯著的降低IL-6、IFN-γ和TGF-β1的含量(P<0.05或P<0.01),TNF-α有降低的趨勢。見表4。

    表4 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠細胞因子的影響

    2.5 TASA對慢性酒精性肝損傷大鼠肝組織病理學(xué)形態(tài)的影響 正常組大鼠肝組織結(jié)構(gòu)正常,肝細胞排列整齊、有序,無細胞腫脹、脂肪變性、炎癥細胞浸潤等現(xiàn)象。酒精模型組肝細胞排列疏松,各結(jié)構(gòu)層次模糊不清,炎癥細胞浸潤,細胞中著色深淺不一。與酒精模型組相比,聯(lián)苯雙酯組,TASA高、中、低劑量組肝組織病理學(xué)形態(tài)有較大改善,肝細胞排列較為整齊,炎癥細胞浸潤等現(xiàn)象減輕。

    3 討論

    臨床上判斷肝功能是否受損及受損的程度通常以ALT及AST水平的變化作為主要指標,而酒精性肝損傷患者的肝功能水平也會發(fā)生變化,ALT及AST水平會升高[10]。本研究結(jié)果顯示,模型組大鼠ALT和AST顯著升高,肝臟指數(shù)顯著增加,給予TASA組大鼠ALT、AST和肝臟指數(shù)顯著降低,說明TASA對慢性酒精性肝損傷具有保護作用。從病理學(xué)組織切片能看出模型組肝細胞排列疏松,各結(jié)構(gòu)層次模糊不清,炎癥細胞浸潤,細胞中著色深淺不一。與模型組相比,TASA各劑量組肝組織病理學(xué)形態(tài)有較大改善,肝細胞排列較為整齊,炎癥細胞浸潤等現(xiàn)象減輕。這也說明TASA對慢性酒精性肝損傷具有保護作用。

    關(guān)于酒精性肝損傷的發(fā)病機理比較多,其中氧化應(yīng)激是導(dǎo)致酒精性肝損傷非常重要的發(fā)病機制之一,體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以通過酒精來激活,從而使肝組織遭到破壞[11]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肝損傷最終會產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物——MDA,所以可以用MDA反映組織過氧化損傷的程度,同時MDA還可以造成細胞代謝和功能障礙;酒精和它的代謝產(chǎn)物乙醛都可以引起肝細胞膜脂質(zhì)過氧化,進而產(chǎn)生MDA[12]。SOD是體內(nèi)的抗氧化酶,可以清除細胞內(nèi)自由基,降低 MDA 的產(chǎn)生,保護細胞免受氧化損傷,其活力可間接反映機體清除氧自由基的能力,SOD水平的高低是衡量機體抗氧化能力大小非常重要的一個指標[13]。由本實驗研究結(jié)果可知,TASA可以顯著降低慢性酒精性性肝損傷大鼠血清中MDA含量,顯著升高SOD活性,說明TASA可以降低慢性酒精性肝損傷的氧化應(yīng)激作用,降低酒精對肝細胞的損傷,這可能是TASA發(fā)揮肝臟保護作用的原因之一。

    TNF-α具有雙重作用,在正常生理情況下,機體釋放適量 TNF-α參與自動防御,改善機體平衡狀態(tài),起積極保護作用;但是在諸如肝功能異常、炎癥反應(yīng)和敗血癥等條件下,機體釋放大量 TNF-α,對機體產(chǎn)生細胞毒性作用[14]。TNF-α作為一種促進炎癥進展的因子,通常由肝臟活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生,也是多種促炎因子及炎癥介質(zhì)異常釋放的關(guān)鍵因子,其主要清除部位位于肝臟[15]。有研究[16]表明,肝臟疾病患者血清TNF-α水平與肝損傷的生化指標具有正相關(guān)關(guān)系。本實驗結(jié)果也顯示肝損傷模型組TNF-α水平顯著升高。TNF-α除了可直接作用肝細胞而產(chǎn)生毒性,造成肝損傷、壞死,還可誘生IFN-γ及IL-6等炎癥因子[17]。這些因子又增強了TNF-α的作用,高水平的IL-6與TNF-α協(xié)同作用, 加重肝損傷[18]。所以血清中TNF-α和IL-6含量變化可敏感地反映出肝組織損傷的程度[19]。IFN-γ被認為是一把雙刃劍,因為它對病毒防御至關(guān)重要,但也可能導(dǎo)致肝臟損傷[20]。IFN-γ作為一種炎性細胞因子,可引起肝細胞的細胞周期阻滯和細胞凋亡[21]。本研究結(jié)果顯示,模型組大鼠 TNF-α、IL-6和 IFN-γ較正常組大鼠顯著升高,表明TNF-α 、IL-6和 IFN-γ參與了慢性酒精性肝損傷過程,通過TASA干預(yù)后,IL-6和 IFN-γ均顯著降低,TNF-α水平有降低趨勢,提示TASA能減輕慢性酒精型性肝損傷的炎癥反應(yīng),這也可能是TASA發(fā)揮對肝損傷保護作用機制之一。

    TGFβ1 在復(fù)雜的纖維化過程扮演著非常重要的角色[22]。TGFβ1是一種多效性的細胞因子參與免疫反應(yīng)和肝纖維化的發(fā)展,導(dǎo)致肝星狀細胞的激活和增生,進一步激活肝星狀細胞分泌TGFβ1,增加膠原蛋白產(chǎn)生和促進肝纖維化進展,進而加重肝損傷[23]。由本實驗結(jié)果可知,模型組大鼠TGFβ1顯著升高,經(jīng)過TASA干預(yù)后,TGFβ1顯著下降,提示TASA可能通過降低TGFβ1水平,促進肝細胞再生,阻止纖維化進程,達到修復(fù)肝損傷的目的。

    綜上所述,TASA對酒精引起的慢性肝損傷具有很好的保護作用,這種保護作用的發(fā)揮可能與TASA抗氧化應(yīng)激和抗炎作用以及促進肝細胞再生作用、阻止纖維化進程有關(guān)。

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