伴淋巴樣間質微結節(jié)型胸腺瘤合并其它類型胸腺瘤6例臨床病理分析

魏淑飛，韓永良，張盧舜，侯英勇

伴淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是胸腺瘤的罕見亞型，其占胸腺瘤的1%～5%。MNT鏡下以豐富的淋巴間質中散在或融合的卵圓形上皮細胞巢為特征，大部分病例可見淋巴濾泡形成，伴或不伴漿細胞浸潤[1]。MNT臨床罕見，MNT合并其它類型胸腺瘤更為罕見，迄今為止國內(nèi)外文獻僅報道9例，多以個案報道為主，其臨床病理機制尚不清楚。本文收集6例MNT合并其它類型胸腺瘤的臨床資料，對比分析其臨床病理學特征、免疫表型、治療及預后，旨在為臨床和病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年11月～2021年8月復旦大學附屬中山醫(yī)院診治的33例MNT，其中單純性MNT 27例，MNT合并其它類型胸腺瘤6例。單純性MNT中男性15例，女性12例，男女比為1.3 ∶1，平均年齡63.9歲；MNT合并其它類型胸腺瘤中男性5例，女性1例，男女比為5 ∶1，平均年齡59.3歲。

1.2 方法手術切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，脫水，包埋，切片，行HE及免疫組化EnVision法染色。抗體CD5、CD20購自DAKO公司，CD117、CK19購自福州邁新公司，Ki-67、p63、TdT等及二抗，均購自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，所有標記均設陰陽性對照。

1.3 結果判讀Ki-67、p63、TdT表達主要定位于細胞核，CK19、CD5、CD20表達主要定位于細胞膜，CD117表達主要定位于細胞質或細胞膜。陽性呈棕黃色或褐色，陽性結果根據(jù)陽性細胞百分比進行判讀，至少觀察5個高倍視野，陽性細胞數(shù)<10%為陰性，≥10%為陽性[2]。所有切片均經(jīng)兩名高級職稱醫(yī)師采用雙盲法判讀。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，兩組實驗數(shù)據(jù)及臨床特征采用t檢驗或χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤的臨床特點33例MNT中，MNT合并其它類型胸腺瘤6例，發(fā)病率約18.2%，均為體檢或因其他疾病就診時發(fā)現(xiàn)縱隔占位。影像學顯示縱隔內(nèi)見類圓形或不規(guī)則形狀軟組織影，邊界清楚，增強后不均勻或明顯強化(圖1)，其中1例可見囊性信號影。2例位于前上縱隔，4例位于前縱隔。腫瘤最大徑2.5～8 cm，平均4.5 cm，腫瘤界清。2例切面呈囊實性，囊內(nèi)見灰黃色清亮液體，實性區(qū)切面灰白、灰紅色，質軟；其余4例切面實性，呈灰白、灰紅色，部分區(qū)域灰黃色，質中。與單純性MNT相比，MNT合并其它類型胸腺瘤患者年齡、性別及腫瘤最大徑差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 MNT與MNT合并其它類型胸腺瘤臨床特點

2.2 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤組織學特征6例MNT合并其它類型胸腺瘤中4例合并A型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤。MNT區(qū)域由結節(jié)狀排列的上皮細胞團及淋巴細胞間質組成，上皮細胞呈卵圓形或短梭形，無明顯異型，核分裂象不易見，上皮細胞巢內(nèi)淋巴細胞稀少，背景以豐富的淋巴細胞為主，并可見淋巴濾泡形成。MNT合并A型胸腺瘤：鏡下兩種成分相互移行，局灶區(qū)兩者之間可見增生的纖維間隔(圖2)，A型胸腺瘤區(qū)域以上皮樣細胞成分為主，少見或無淋巴細胞，上皮細胞呈圓形、卵圓形或梭形，核分裂象罕見，其中3例A型胸腺瘤區(qū)域伴微囊形成。MNT合并AB型胸腺瘤：除含有經(jīng)典MNT組織學形態(tài)外，還合并淋巴細胞稀少的梭形細胞區(qū)(A型胸腺瘤區(qū)域)及淋巴細胞豐富區(qū)(B型胸腺瘤區(qū)域)(圖3、4)，B型胸腺瘤區(qū)的淋巴細胞以成熟T細胞為主。MNT合并B3型胸腺瘤：B3型胸腺瘤區(qū)腫瘤被粗細不等的膠原纖維分隔呈多結節(jié)狀，結節(jié)內(nèi)以輕～中度不典型上皮細胞增生為主，細胞呈多邊形，邊界不清，核膜稍不規(guī)則，可見小核仁(圖5)，上皮細胞間可見少量散在淋巴細胞。5例(83%)MNT腫瘤成分侵犯包膜或突破包膜累及周圍脂肪組織，Masaoka分期為Ⅱ期，1例未侵及包膜，Masaoka分期為I期(表2)。27例單純性MNT中，13例(48.1%)可見包膜或周圍脂肪組織侵犯，14例無包膜侵犯。與單純性MNT相比，MNT合并其它類型胸腺瘤包膜或周圍脂肪組織侵犯差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但MNT合并其它類型胸腺瘤包膜或周圍脂肪組織侵犯比例明顯高于單純性MNT。

2.3 MNT合并其它類型胸腺瘤的免疫表型6例均進行CK19、CD5、CD3、CD20、CD117、Ki-67、p63及TdT檢測。結果顯示MNT區(qū)域上皮細胞CK19、p63一致強陽性，淋巴間質細胞TdT及CD3陽性。A型胸腺瘤區(qū)域CK19(圖6)、p63陽性，TdT陰性(圖7)。B3型胸腺瘤區(qū)域上皮細胞團CK19及p63陽性，CD3淋巴間質陽性、上皮團內(nèi)散在陽性(圖8)，TdT淋巴間質個別陽性(圖9)。淋巴間質內(nèi)淋巴濾泡CD20陽性(圖10)。

2.4 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤治療及預后6例MNT合并其它類型胸腺瘤患者均行手術治療，其中4例行全胸腺切除，2例行縱隔腫瘤切除。術后4例獲得隨訪，時間為16～59個月，患者均無復發(fā)。27例單純性MNT中有19例獲得隨訪，隨訪時間1～57個月，患者均無復發(fā)。

3 討論

胸腺瘤是最常見的胸腺上皮腫瘤，其占胸腺上皮腫瘤的75%～85%。WHO(2021)胸部腫瘤分類將其分為A型胸腺瘤(包括不典型A型胸腺瘤)、AB型胸腺瘤、B1型胸腺瘤、B2型胸腺瘤、B3型胸腺瘤、MNT及化生型胸腺瘤[3]。MNT占胸腺瘤的1%～5%。國內(nèi)外文獻報道顯示，MNT可合并A型、B1型或B2型胸腺瘤，并可伴其他臟器疾病，如浸潤性肺腺癌[2]。目前，尚未見MNT合并B3型胸腺瘤及AB型胸腺瘤的報道。本組6例有4例合并A型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤。

表2 MNT合并其它類型胸腺瘤臨床病理特征

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

MNT好發(fā)于中老年人，男性比女性多見，約為1.3 ∶1[4]，主要發(fā)生于前縱隔，少數(shù)可發(fā)生于頸部[5]。王立娟等[6]回顧性分析國內(nèi)外報道MNT發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡45～83歲，男女比為1.3 ∶1，多發(fā)生于胸腺，少數(shù)位于頸部。另有研究顯示大部分MNT無明顯臨床癥狀，多為體檢或其他疾病檢查時發(fā)現(xiàn)，少部分可出現(xiàn)肌無力、胸痛、胸悶等癥狀[7]。影像學檢查顯示界限清楚的腫塊，少部分病例可見囊性變[7]。本組27例單純性MNT中24例無臨床癥狀，為體檢或因其他疾病檢查時發(fā)現(xiàn)縱隔占位，僅有3例出現(xiàn)胸痛及胸悶癥狀，所有病例均未出現(xiàn)肌無力。MNT合并其它類型胸腺瘤與單純性MNT臨床特征相似，同樣多發(fā)生于中老年男性，本組6例MNT合并其他類型胸腺瘤中5例為男性，與文獻報道相符。

目前，MNT的發(fā)病機制尚不清楚，其特征性的淋巴樣間質可能是宿主對上皮樣腫瘤細胞抗原的反應或對胸腺抗原的組織反應[8]，也有假設認為淋巴間質中的B淋巴細胞、T淋巴細胞及濾泡樹突細胞是在上皮樣細胞異常的趨化因子作用下聚集[9]。以“微結節(jié)型胸腺瘤”及“micronodular thymic tumor”為關鍵詞，應用中國知網(wǎng)及Pubmed為平臺，搜索國內(nèi)外報道MNT合計89例，其中9例(10.1%)合并其它類型胸腺瘤。9例中有5例合并A型胸腺瘤，3例合并B2型胸腺瘤以及1例合并B1型胸腺瘤，結果顯示MNT合并其它類型胸腺瘤以A型胸腺瘤最常見。本組6例(18.2%)合并其它類型胸腺瘤，其中合并A型胸腺瘤4例(67%)，與文獻報道相符。MNT上皮巢形態(tài)與A型胸腺瘤組織學形態(tài)相似，并且部分病例兩種成分相互移行。因此，有學者推測MNT可能是A型胸腺瘤在胸腺B淋巴細胞增生背景下的一種變異[4,10-11]。

典型組織學特征為多個微結節(jié)狀或條索狀的實性上皮細胞巢，被豐富的淋巴間質分隔。淋巴間質內(nèi)見濾泡形成及數(shù)量不等的漿細胞浸潤，上皮細胞呈梭形或卵圓形，細胞無明顯異型，胸腺小體及血管周間隙通常不可見，同時伴典型其它類型胸腺瘤組織學形態(tài)[12]。免疫組化上皮樣細胞p63、CK19等上皮標記陽性，其間可見少量CD3陽性T淋巴細胞，而淋巴間質內(nèi)濾泡CD20陽性，濾泡間區(qū)成熟的T淋巴細胞CD3、CD5陽性，不成熟淋巴細胞TdT陽性。

雖然MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤均有特征性的組織學形態(tài)，但也需與以下疾病鑒別。(1)微結節(jié)型胸腺癌：屬于胸腺鱗狀細胞癌的亞型，其組織學特征也為小巢狀上皮細胞散在分布于豐富的淋巴間質內(nèi)，但其上皮細胞異型性明顯，可見核仁及核分裂象。腫瘤細胞CD5、CD117陽性，而MNT上皮細胞巢CD5、CD117陰性。(2)AB型胸腺瘤：需與MNT合并A型胸腺瘤鑒別，腫瘤由淋巴細胞稀少的A型胸腺瘤與淋巴間質豐富的B型胸腺瘤混合組成，其淋巴間質內(nèi)偶爾也可見淋巴濾泡形成，但其富于淋巴間質與上皮細胞分界不清，而MNT淋巴間質與上皮細胞巢分界清楚，并且上皮巢內(nèi)不含TdT陽性的不成熟淋巴細胞，Langerin免疫組化也有助于鑒別。(3)淋巴上皮癌：腫瘤由上皮及淋巴間質組成，但其上皮細胞異型性明顯，核分裂象易見，原位雜交EBER陽性。(4)結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)：與MNT相似，兩者均可見豐富的淋巴細胞、反應性增生的濾泡及散在的上皮細胞，但MALT少見實性巢片狀的上皮細胞巢，并且其增生的淋巴細胞為單克隆B細胞增殖，免疫組化顯示輕鏈限制，而MNT無限制[13]。(5)反應性濾泡增生：臨床常伴重癥肌無力，而MNT患者幾乎不伴肌無力，且反應性濾泡增生保留正常胸腺分葉狀結構、胸腺小體及血管周間隙等。

手術是MNT最佳的治療方式[14]，文獻報道89例MNT均行手術治療，其中2例合并放療。84例獲得隨訪，隨訪時間1～190個月，只有2例于術后10年復發(fā)[1,15]，2例死于胸腺外疾病，其余80例在隨訪期內(nèi)均無復發(fā)及轉移。本組所有病例均行手術治療，33例MNT中獲得隨訪23例(包括MNT合并其它類型胸腺瘤4例)，時間1～59個月，均無復發(fā)及轉移。因隨訪時間及病例數(shù)有限，MNT合并其它類型胸腺瘤與單純性MNT預后未發(fā)現(xiàn)差異。文獻報道有隨訪MNT 84例及本組獲得隨訪23例，合計107例，其中2例復發(fā)。談宇龍等[16]報道468例胸腺瘤病理分型及預后，發(fā)現(xiàn)A型和AB型胸腺瘤患者均無復發(fā)及轉移，B1型、B2型、B3型和C型胸腺瘤患者5年無進展生存率分別為95.7%、81.4%、67.5%及50.0%，隨訪病例中有復發(fā)或因胸腺腫瘤死亡病例合計78例。與MNT相比，其它類型胸腺瘤復發(fā)及轉移差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，表明MNT預后明顯優(yōu)于其它類型胸腺瘤。

MNT臨床較少見，MNT合并其它類型胸腺瘤則更為罕見，其具有特征性的組織學。與MNT相比，MNT合并其他類型胸腺瘤患者年齡、性別以及腫瘤最大徑差異無統(tǒng)計學意義。目前，由于MNT合并其它類型胸腺瘤病例有限，還有待于擴大樣本及延長隨訪時間進一步分析。