工藝改進后的維C銀翹片質量評價研究

李 琳，倪海峰，李怡婧

(寧夏啟元國藥有限公司，寧夏 銀川 750000)

維C銀翹片為2020年版《中國藥典》一部收載的品種，由山銀花、連翹、荊芥、牛蒡子等10味中藥材經提取得到提取物與維生素C、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏和薄荷素油制成。本品具有辛涼解表、清熱解毒之功效，臨床主要用于治療流行性感冒引起的發(fā)熱、頭疼、咳嗽、口干、咽喉疼痛等癥。

維C銀翹片為中西藥復方制劑，方中馬來酸氯苯那敏可抗鼻黏膜過敏，對乙酰氨基酚可解熱鎮(zhèn)痛；維生素C能增強身體抵抗力[1]。因片劑中含有揮發(fā)油，故在壓片過程中易出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，片劑放置時揮發(fā)油易滲油，直接影響外觀性狀；同時維生素C由于具有連烯二醇結構，容易發(fā)生氧化降解反應，促使維C銀翹片的色澤發(fā)生變化，水和中藥提取物中存在的重金屬離子是維生素C的氧化變色的主要因素[2]。目前《中國藥典》質量標準中僅通過測定5個指標性成分進行質量控制，對中西藥固體制劑沒有溶出度測定要求。藥物溶出度與原料藥、輔料的質量優(yōu)劣、生產工藝等因素密切相關，其差異是臨床療效不一致的原因之一。溶出度檢測已成為評價制劑處方和生產工藝的重要手段，也是評價制劑活性成分生物利用度和藥物質量的內在指標[3-4]。

本文對本公司已上市銷售的中西復方制劑維C銀翹片薄膜衣片進行工藝改進，以2種化藥成分對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏溶出作為考察指標，考察產品在溶出時間內的累計釋放情況，進而比較改進工藝后的產品與未改變工藝的產品溶出曲線的差異性。采購到其他家同品種產品進行溶出曲線比對，比較工藝異同。

1 儀器與試藥

DPL-200型多功能制粒機，HLSG-220A高效濕法混合制粒機(北京航空工藝研究所)，YK-160型搖擺式顆粒機(寶雞制藥機械廠)，ZP-35D旋轉式壓片機(上海天弛制藥機械有限公司)，BGB-150B高效包衣機(溫州市制藥設備廠)，智能溶出儀RC8MD(天津天大天發(fā)科技有限公司)，LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)。

馬來酸氯苯那敏(中國藥品檢定所，批號：100047-201507，純度：99.7%)；對乙酰氨基酚(中國藥品檢定所，批號：10018-201409，純度：99.9%)；維C銀翹片(寧夏啟元國藥有限公司，批號：191217，200528)。

2 方法與結果

2.1 維C銀翹片的制備

2.1.1 維生素C包衣顆粒制備 樹脂乙醇溶液的配制：將聚丙烯酸樹脂溶于乙醇中靜置24 h，配制成一定濃度的樹脂乙醇溶液。使用前攪拌20 min，成均勻溶液，備用。取維生素C原料置物料容器中，充當種子粉末。取3.0%的樹脂乙醇溶液作為粘合劑，用多功能制粒機對維生素C進行噴霧制粒。

2.1.2 維C銀翹片制備 將維C銀翹片干浸膏粉，對乙酰氨基酚、超級崩解劑三種物料倒入濕法混合制粒機中混合均勻，備用。再將馬來酸氯苯那敏水溶液和黏合劑少量多次加入高效濕法混合制粒機中，制備軟材。用18～24目鍍鋅鐵網，通過搖擺式制粒機制粒，再用熱風循環(huán)烘箱80 ℃干燥。干燥后的顆粒用14～16目鍍鋅鐵網整粒，與改進后的吸油劑吸附的薄荷素油和連翹、荊芥、山銀花三味揮發(fā)油和潤滑劑混勻，壓片，包衣即得。

2.2 質量評價研究

2.2.1 溶出曲線測定條件 以0.1 mol/L鹽酸溶液500 mL為溶出介質，轉速為75 rpm，溫度(37±0.5)℃，分別于10、20、30、45、60、90 min時，取溶液10 mL濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。照高效液相色譜法分別測定其中馬來酸氯苯那敏及對乙酰氨基酚。

2.2.2 溶出曲線測定方法建立 (1)對照品的制備。取馬來酸氯苯那敏對照品適量，精密稱定，加0.1 mol/L鹽酸溶液制成每1 mL含8 μg的溶液，濾過，即得。取對乙酰氨基酚對照品適量，精密稱定，加0.1 mol/L鹽酸溶液制成每1 mL含100 μg的溶液，濾過，即得。

(2)色譜條件。①馬來酸氯苯那敏的測定：色譜柱Phenomenex C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫銨11.5 g，加水適量使溶解，加磷酸1 mL對乙酰氨基酚的測定：色譜柱Welch C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；以甲醇-0.5%冰醋酸溶液有(20∶80)為流動相；檢測波長為249 nm；柱溫30 ℃。理論板數(shù)按對乙酰氨基酚計算應不低于1 500。

(3)專屬性試驗。取維C銀翹片薄膜衣片供試品、缺對乙酰氨基酚陰性樣品，缺馬來酸氯苯那敏陰性樣品按照“2.2.1”項下溶出條件制備溶出供試品溶液，以對乙酰氨基酚對照品溶液和馬來酸氯苯那敏對照品溶液為參照，通過上述“(2)色譜條件”項下分別測定。顯示各輔料、中藥提取物及溶劑在不同色譜條件下對對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏測定無干擾，證明該方法專屬性良好，見圖1、圖2。

(4)不同溶出方式及轉速的考察。在pH=1.0溶出介質條件下，取同一批維C銀翹片以槳法100 rpm、槳法75 rpm與籃法100 rpm比較考察。從試驗現(xiàn)象和數(shù)據(jù)觀察看出，籃法測定結束后籃底有破碎的薄膜衣粘篩網現(xiàn)象。槳法100 rpm、槳法75 rpm溶出試驗數(shù)據(jù)與籃法100 rpm相比較，槳法100 rpm溶出速率較快，60 min時溶出量較高。但槳法轉速一般選擇50～75 rpm，試驗中槳法75 rpm與100 rpm結果相差不大，因此選擇槳法75 rpm作為最終溶出方式，見圖3。

注：A.陰性對照，B.對乙酰氨基酚對照，C.樣品溶液。

(5)不同介質考察。在同一轉速條件下即槳法75 rpm，取同一批維C銀翹片在不同溶出介質下考察[5-6]：pH=1.0、1.2、4.0、6.8、水。從結果上看，本品在pH=1.0溶出介質條件下溶出速率較快，溶出量較高。在45 min時維C銀翹片中對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏溶出曲線均開始進入平臺期，因此選擇pH=1.0條件作為溶出介質，見圖4。

2.2.3 工藝變更后溶出曲線測定考察 對原工藝制得的維C銀翹片(批號：191217)與改進工藝后的維C銀翹片(批號：200528)按照“2.2.1”項下進行溶出曲線考察，從圖中明顯看出改進工藝后的維C銀翹片比原工藝的樣品溶出速率快，60 min時溶出度有明顯差異，溶出曲線見圖5。

2.3 考察其他廠家品種溶出曲線

在市場上采購其他廠家同品種樣品維C銀翹片薄膜衣片：A廠(工藝相同)批號：201201；B廠(工藝不同，為雙層薄膜衣片)，批號：200201作為參考對比。按照“2.2.1”項下進行溶出曲線考察，對乙酰氨基酚的溶出實驗結果見圖6，馬來酸氯苯那敏的溶出實驗結果見圖6。從實驗結果可以看出，改進工藝后的維C銀翹片(批號：200528)溶出曲線結果與B廠結果相似，對乙酰氨基酚溶出曲線f2因子經過計算為52.53%，馬來酸氯苯那敏溶出曲線f2因子經過計算為54.13%。B廠生產的維C銀翹片薄膜衣片為雙層片，我公司和A廠的產品為普通片，工藝一致。從樣品可以觀察到，B廠生產的雙層片是將化學藥和中藥先分別預壓再合壓成片，化學藥層和中藥層隔離開，因此在溶出過程中中藥浸膏對化學藥釋放不會產生太大影響，而本公司和A廠生產的產品是采取傳統(tǒng)工藝，中藥浸膏和化學藥總混后壓制成片，在同等工藝條件下考察，本公司工藝改進后的產品溶出情況較好。

注：A.陰性對照，B.馬來酸氯苯那敏對照，C.樣品溶液。

3 討論

馬來酸氯苯那敏和對乙酰氨基酚用不同液相系統(tǒng)測定的原因：同系統(tǒng)測定，用二極管陣列檢測器檢測專屬性發(fā)現(xiàn)成分互相有干擾，因此采用不同系統(tǒng)測定各化學藥成分的溶出度。

注：A.不同溶出方式對乙酰氨基酚溶出曲線；B.不同溶出方式中馬來酸氯苯那敏溶出曲線。

注：A.不同介質中對乙酰氨基酚溶出曲線，B.不同介質中馬來酸氯苯那敏溶出曲線。

注：A.工藝改進前后對乙酰氨基酚溶出曲線比對，B.工藝改進前后馬來酸氯苯那敏溶出曲線比對。

注：A.不同廠家樣品對乙酰氨基酚溶出曲線比對；B.不同廠家樣品馬來酸氯苯那敏溶出曲線比對。

溶出體積的選擇：維C銀翹片中對乙酰氨基酚規(guī)格較大，但馬來酸氯苯那敏規(guī)格小，溶出介質體積當選擇900 mL或1 000 mL時，用HPLC測定馬來酸氯苯那敏峰面積較小，不宜定量測定，因此最終選擇500 mL作為溶出介質體積。

取樣時間的確定：根據(jù)CDE發(fā)布的普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較原則中，溶出曲線測定時間點的選擇，連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內。通過多批次樣品溶出度測定，綜合考慮，選擇60 min為取樣時間點。

處方改進的原因：維C銀翹片按照2020年版《中國藥典》一部不檢查溶出度，因此處方中無崩解劑的加入，為提高原工藝產品的溶出度，在處方中加入超級崩解劑。另一方面產品在穩(wěn)定性考察實驗中出現(xiàn)維生素C降解、裂片等現(xiàn)象，因此為保證維C穩(wěn)定性，用樹脂溶液對維生素C進行包裹，可有效控制降解[7]；處方中加入吸油劑可防產品裂片、滲油現(xiàn)象。