中西醫(yī)治療強直性脊柱炎的研究進展

王睿堯 康武林,2 秦鵬俊 熊慧敏

(1 陜西中醫(yī)藥大學，咸陽，712046； 2 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，咸陽，712046； 3 商洛市中醫(yī)院，商洛，726099； 4 安康學院醫(yī)學院，安康，725099)

強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種慢性免疫介導的炎癥性疾病，也稱為脊柱性關節(jié)炎或血清陰性脊柱關節(jié)病[1]。發(fā)病人群以20～30歲的青壯年為主[2]，其臨床表現(xiàn)包括腰背疼痛、晨僵、進行性骨性強直等，其晚期癥狀可發(fā)展為脊柱強直、畸形或者終身殘疾，嚴重影響患者的生命質量。因此，積極尋找AS的發(fā)病機制及新的治療方法，提高AS患者的生命質量，成為了AS臨床診療需要探討的重要課題。本文將近年來AS發(fā)病機制及治療的最新研究進展進行綜述，希望能夠為AS的臨床診治提供新思路。

1 AS的發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)學對AS病因病機的認識 古代醫(yī)家并未提出AS這一病名，而是根據(jù)大致的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“大僂”“尪痹”“腰痛”等范疇，將所有的骨關節(jié)疼痛歸納到了一起，這可能包括了各類骨關節(jié)疾病，如骨性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、AS等。

現(xiàn)代醫(yī)家應用相關診療設備，對AS有明確的診斷，并對其發(fā)病過程有新的認識。現(xiàn)代醫(yī)家焦樹德教授于1981年正式提出“尪痹理論”，認為此類痹癥比一般的風寒濕痹更為復雜。路志正教授于1989年出版了《痹癥論治學》，書中將AS稱為“龜背風”。1994年，閻小萍教授正式提出AS主要是因腎督陽氣不足，外邪侵襲腎督而發(fā)病，將其歸為“尪痹”腎虛督寒證中[3]。2004年，焦樹德教授明確把AS稱為“大僂”，認為其病機是腎陽虛為本、外邪侵襲為標，并將該病分為腎虛寒盛證、腎虛標熱輕證、腎虛標熱重證、腎虛督寒證4種證型[4]。2009年，魯賢昌教授將AS的病因病機歸納為正氣不足，風、寒、濕等外邪侵襲人體而發(fā)病，認為本病有風、寒、濕、疲、虛5個特點，而久病必虛，久病必傷腎[5]。“尪痹”“龜背風”“大僂”都是AS的中晚期表現(xiàn)，隨著社會的進步和科技的發(fā)展，中醫(yī)學對于AS病因病機的認識逐步加深。

AS的病程長，遷延難愈，但隨著對AS的不斷認識，現(xiàn)代醫(yī)學對AS的診斷可以提升至早期，甚至超早期。2016年，李堪印教授根據(jù)AS不同的發(fā)病時期，將其分為陰虛與陽虛型，陰虛型為發(fā)病早期或超早期，患者免疫功能亢進，由于陰液虧損，不能制陽引起一系列病理變化及證候；陽虛為發(fā)病中期或中晚期，患者免疫功能低下，因陽氣不足而發(fā)病[6]。李堪印教授針對不同發(fā)病階段的AS患者進行治療。綜上所述，傳統(tǒng)中醫(yī)認為AS的發(fā)病之本在于腎或與腎有關，其根本在于腎氣不足，正氣受損，外邪侵襲人體而發(fā)病。隨著社會的進步及科技的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學對AS病因病機的認識越來越多，對于本病的診斷提前，治療也不是單純地從腎論治。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學對AS發(fā)病機制的認識 AS是以中軸骨關節(jié)炎癥和肌腱附著點炎為主要特點的慢性炎癥性疾病，其主要病理學特征包括肌腱和韌帶附著在骨(腱)上的炎癥[7]。其發(fā)病機制目前尚不清楚，但有研究表明AS的發(fā)病存在腸骨通路，白細胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)、IL-23被認為與其炎癥有關[8]。臨床研究表明，5%～10%的AS患者被臨床診斷為炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)，70%以上的AS患者有亞臨床腸炎[9]，說明AS的發(fā)生與腸道系統(tǒng)關系密切。DeLay等[8]采用HLA(人白細胞抗原)-B27轉基因大鼠研究AS與腸道菌群的關系發(fā)現(xiàn)，與野生型大鼠比較，HLA-B27轉基因大鼠的腸道微生物區(qū)系發(fā)生了改變，IL-17和IL-23在結腸組織中的表達增加，在小鼠中也是如此。那么為什么會出現(xiàn)這種變化呢？Mielants等[9]進一步研究發(fā)現(xiàn)α-防御素通過調節(jié)腸道微生物區(qū)系中的共生成分，導致IL-17固有層T淋巴細胞的數(shù)量減少，而微生物區(qū)系可能影響IL-17的產生淋巴細胞活化。Tseng等[10]采用蛋白聚糖誘發(fā)AS(Proteoglycan-induced Spondyliti，PGISp)小鼠模型的研究結果發(fā)現(xiàn)，IL-23誘發(fā)的炎癥反應是AS骨再生的重要原因，此外還發(fā)現(xiàn)炎癥導致椎間盤破壞，并為軸性疾病的進展提供前提條件。綜上所述，IL-23/IL-17與AS的發(fā)病關系密切，深入研究IL-23/IL-17通路可能為AS患者的臨床治療及藥物選擇提供新思路。

2 AS的治療

2.1 AS的中醫(yī)治療

現(xiàn)代名老中醫(yī)對于AS都有獨到的經驗，有分期治療者，有強調辨證論治分型治療者，有針藥結合治療等?，F(xiàn)將現(xiàn)代名老醫(yī)家及相關醫(yī)家對此病的治療作一綜述。

2.1.1 分期治療 馮興華教授認為本病的病機特點為本虛標實，將AS分為活動期和穩(wěn)定期，活動期祛邪為主，清利濕熱，方用四妙丸加減；穩(wěn)定期扶正為主，補腎活血，方用青娥丸加減[11]。李堪印教授針對不同發(fā)病階段的AS患者來進行治療，認為該病早期為“筋痹”，病位在肝，本階段多用芍藥甘草湯來進行治療，以養(yǎng)陰柔肝，緩急止痛，并在此方的基礎上加用活血行氣的藥物，如川牛膝、赤芍、延胡索以增強活血通脈的作用；中期為“骨痹”，病位在肝腎，此階段多用活血化瘀的藥物配合蟲類藥來進行治療，以活血通絡止痛；后期為“骨痿”，病位在腎，對于此階段的AS患者，在中期的基礎上多配伍補益正氣的藥物來治療，如黃芪、龜甲膠、鹿角膠等扶助正氣，調和陰陽，增強人體免疫力[12]。

2.1.2 辨證分型治療 有研究認為濕熱、風寒為AS的重要致病因素，故將AS分為濕熱痹阻型、寒熱錯雜型、肝腎虧虛型。濕熱痹阻型宜清熱化濕，通絡止痛；寒熱錯雜型宜寒溫并用，祛風除濕；肝腎虧虛型宜補益肝腎[13]。何羿婷教授收集了139例AS的患者，將患者的不同癥狀與各類中藥進行關聯(lián)分析，將本病分為6型[14]。1)肝血失養(yǎng)型：治以補益肝腎，恢復肝的疏泄和藏血功能。用藥規(guī)律為補骨脂、骨碎補、續(xù)斷、杜仲等。2)脾虛濕藴型：治以健脾化濕，利水滲濕。用藥規(guī)律為白術、黃芪、茯苓、五指毛桃等。3)濕邪痹阻型：何教授根據(jù)藥物與癥狀的關聯(lián)結果，發(fā)現(xiàn)AS患者合并頸、胸、腰骶、腰背、足跟、膝關節(jié)疼痛時，多因濕邪痹阻所致，治以補氣健脾。用藥規(guī)律為黃芪、白術、蒼術、藿香等。4)痰瘀阻絡型：治以化痰祛瘀通絡。用藥規(guī)律為僵蠶、制南星、姜黃、莪術等。5)氣血虧虛型：治以補益氣血。用藥規(guī)律為黃芪、當歸、白術、雞血藤等。6)寒邪痹阻型：治以溫經養(yǎng)血。用藥規(guī)律為附子、干姜、雞血藤等。

2.1.3 針灸治療 針灸療法在我國由來已久，具備臨床效果好、操作簡單、安全性高等特點，因此被廣泛用于臨床多種疾病的治療及預后康復。針灸療法在AS中的運用也十分廣泛。吳佳和梁翼[15]在中藥治療的基礎上針刺申脈、照海二穴治療，在治療結束后進行隨訪，發(fā)現(xiàn)針刺觀察組隨訪結果優(yōu)于單純西藥對照組。朱巍[16]治療AS的方案也為針刺配合中藥內服，針刺穴位選取陽陵泉、照海、阿是穴等，均能夠明顯改善預后，療效可觀。此外，銀質針導熱療法可以松解患者局部的肌肉痙攣，增強局部組織的血流量，從而減輕病變組織的炎癥細胞浸潤，在治療本病上療效確切[17]。

隔姜火龍灸在治療AS中最具代表性，火龍灸源于《黃帝內經》，經過我國眾多醫(yī)家的探索改良，最終孕育而成?；瘕埦难刂矫}的方向走行，溫補整條經脈的陽氣，在患者腰背部形似一條火龍，故名為火龍灸。顧敏潔[18]采用火龍灸治療AS患者，發(fā)現(xiàn)經火龍灸治療的患者，癥狀明顯減輕，腰椎活動度顯著增強。陳少敬等[19]采用柳氮磺吡啶配合非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)聯(lián)合隔姜火龍灸治療AS患者，發(fā)現(xiàn)患者疼痛明顯減輕，關節(jié)活動范圍增大，癥狀較治療前有顯著改善。

綜上所述，中醫(yī)治療AS有獨特的療效，現(xiàn)代醫(yī)家們對于AS的治療，有強調分期治療者，有強調辨證論治分型治療，有針灸治療者。在上述的治療方案中，皆不是單純地從腎論治。但目前國內尚缺乏統(tǒng)一的AS中醫(yī)分型，分期標準等，給中醫(yī)治療本病的進一步發(fā)展帶來了一些困難，阻礙了中醫(yī)治法大范圍的推廣和應用。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學對于AS的治療 AS的治療是現(xiàn)代醫(yī)學的一大難題，由于其發(fā)病機制不清[20]，治療方案僅停留在控制癥狀并改善病情，目前臨床上常用的治療方法包括藥物治療、手術治療等，而藥物治療的運用最為廣泛，將傳統(tǒng)的改變病情抗風濕藥物(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs，DMARDs)與NSAIDs聯(lián)合應用，延緩AS患者的病情進展。但這2種藥物長期使用會影響患者的肝腎及胃腸功能，不宜長期服用。因此，尋找AS的最優(yōu)治療方案成為了臨床醫(yī)師密切關注的問題。在諸多的研究成果中，腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)抑制劑，IL-17拮抗劑蘇金單抗，以及IL-12/23拮抗劑優(yōu)特克單抗在治療AS中呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢，優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案，為AS的治療提供了新的選擇。

2.2.1 TNF抑制劑 AS發(fā)病機制的研究存在多種學說[20-21]，其中炎癥學說的研究最為廣泛，臨床醫(yī)師在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在AS患者發(fā)病早期，骶髂關節(jié)會出現(xiàn)大量的單核細胞炎癥細胞浸潤，血清中TNF-α的m-RNA表達顯著升高，而TNF-α抑制劑能抑制AS患者血清中TNF-α的高表達，減輕骶髂關節(jié)的炎癥細胞浸潤，改善了AS患者的癥狀[22-23]。此外，隨著對TNF-α抑制劑認識的不斷深入，在DMARDs與NSAIDs治療AS效果欠佳時，TNF-α抑制劑作為首選藥物應用于急性活動期AS的臨床治療[24-25]。雖然TNF-α抑制劑治療AS的臨床應用十分廣泛，但近期的臨床研究表明，TNF-α抑制劑在2年的時間里無法阻止AS患者發(fā)病的影像學進展[24-25]。此外還有證據(jù)表明，部分患者在接受TNF-α抑制劑治療后，出現(xiàn)了嚴重的不良反應，這些不良反應需要得到醫(yī)師和患者的高度關注，如感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病及充血性心力衰竭等[26]。

2.2.2 蘇金單抗 IL-17A是IL-17家族成員，屬于促炎癥介質，主要由CD4+輔助性T細胞(Th17)產生。Patel等[27]臨床研究表明，AS患者血清中IL-17的表達顯著升高，學者們進一步探討IL-17在AS發(fā)病中的作用，發(fā)現(xiàn)抑制IL-17的分泌能夠減輕AS患者的臨床癥狀，延緩病情進展。因此，IL-17抑制劑可能成為AS治療的潛在靶點。蘇金單抗是免疫球蛋白IgG亞型的單克隆抗體，它選擇性地與IL-17A結合，抑制其與IL-17受體的相互作用，從而抑制促炎癥介質和趨化因子的釋放，其作為IL-17抑制劑，已被用于臨床AS患者的治療[27-28]。Baraliakos等[29]的臨床研究中，選取30例符合1984年紐約標準的AS患者進行研究，并隨機分為對照組和觀察組，觀察組患者接受蘇金單抗20 mg/kg治療，對照組接受同等劑量的安慰劑治療，并且每隔3周靜脈注射1次，持續(xù)28周，發(fā)現(xiàn)觀察組AS患者注射2次蘇金單抗治療后，MRI所觀察到的脊柱炎癥明顯減輕。為了評估蘇金單抗的長期影響，Baeton等[30]進行了大樣本臨床研究，將AS患者隨機分為蘇金單抗觀察組和安慰劑組，蘇金單抗組于0、2和4周3個時間點接受10 mg/kg劑量的蘇金單抗靜脈輸注。隨后從第8周開始每4周皮下注射蘇金單抗150 mg(75 mg)，共持續(xù)16周。而安慰劑組始終保持與蘇金單抗組同等劑量進行對照。在第16周時，接受75 mg蘇金單抗組患者的ASAS20、ASAS40的應答率明顯高于接受安慰劑組的患者。而在治療結束后，AS患者的影像學指標與血清學指標明顯減輕。第2個Ⅲ期臨床試驗隨即開展[31]。第2個Ⅲ期臨床試驗長達5年，從完成試驗的219例患者中進行隨機分組。在長達5年的研究期間，AS患者對蘇金單抗的耐受性良好，無明顯不良反應。由此可見，蘇金單抗在對AS治療的長期使用中具有良好的效果，值得推廣。

2.2.3 優(yōu)特克單抗 優(yōu)特克單抗是一種完全人源化的抗IL-12/23 p40亞基的單克隆抗體，IL-23是IL-12細胞因子家族的新成員，與IL-12有一個共同的P40亞單位，并能夠促進Th17等炎癥介質的分泌，而Th17的分化和活化會導致免疫激活和慢性炎癥的發(fā)生[32]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，AS患者體內的IL-23水平與外周血單核細胞中的Th17數(shù)量正相關[33]，提示IL-23/Th17免疫軸可能代表了AS的一個很重要的治療靶點。優(yōu)特克單抗可以高度親和IL-12和IL-23的P40亞單位，有效地降低AS患者的IL-12和IL-23水平，減少Th17等炎癥介質的分泌，進而降低Th17介導炎癥反應的能力，從而達到治療的作用。Poddubnyy等[34]將20例活動期AS患者在第4周、第16周皮下注射優(yōu)特克單抗90 mg。第16周后，患者繼續(xù)進行12周的隨訪，直到第28周。在第24周時，65%的AS患者達到了ASAS40的應答率，75%的患者達到了ASAS20的應答率。在治療期間，患者血清C反應蛋白水平和MRI所檢測到的骶髂關節(jié)炎癥都明顯改善，NSAIDs的攝入量也顯著減少。Kavanaugh等[35]臨床研究表明：優(yōu)特克單抗組相比于安慰劑組的Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)評分高達5倍(P<0.001)，提示優(yōu)特克單抗能夠有效地治療AS，使病情緩解進入穩(wěn)定期。優(yōu)特克單抗是一種新型生物制劑，能夠有效降低AS患者臨床癥狀及生物學、影像學炎癥指標，而且耐受性較強，因此極有可能成為下一種廣泛應用于AS治療的生物制劑，但還需要大量的研究來肯定其作用。

3 討論

AS作為一項醫(yī)學難題，其難治性已經得到了公認。該病嚴重影響患者的生命質量，并給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔。目前為止，對于活動期AS的治療，NSAIDs和TNF-α抑制劑是首選藥物，但是其不良反應也不容忽視。這些藥物在大部分患者中能起到一定的作用，然而也有部分患者療效不好，預后不佳。目前研究表明優(yōu)特克單抗對其他類型的自身免疫性疾病也有效，如克羅恩病等[36]，極有可能成為下一種廣泛應用于AS治療的生物制劑，但還需要大量的研究來肯定其作用。而蘇金單抗，作為一種新型的靶向生物制劑，已經被批準用于治療對于NSAIDs等傳統(tǒng)藥物療效不佳的成年患者，很有可能廣泛應用于AS的臨床治療。此外，中醫(yī)對AS的認識及治療也在不斷地發(fā)展與進步，并且取得了一定的臨床效果。其不良反應小，效果佳，但是也存在一定的局限性，缺乏大量樣本的隨機對照試驗研究，使循證醫(yī)學證據(jù)相對不足，阻礙了其大范圍的推廣和應用。隨著大量相關性研究的深入，AS的治療方案能夠不斷增多，使AS的臨床治療邁入新階段。