慢性心力衰竭合并2 型糖尿病病人心率變異性特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析

朱文林,林綠華,曹 余

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心內(nèi)科常見疾病,是因心肌梗死、炎癥、心肌病等所致心肌損傷,近年來全球CHF 病人數(shù)量呈明顯增長趨勢,國內(nèi)CHF 病人約有450 萬例,嚴(yán)重威脅病人生命健康[1]。2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)被認(rèn)為是心血管疾病重要影響因素,研究證實(shí)心力衰竭與糖尿病常同時(shí)存在,CHF 病人多合并T2DM,兩者相互增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變會(huì)進(jìn)一步引起心率和心臟血流動(dòng)力學(xué)異常,引發(fā)多種心血管疾病甚至死亡[3]。文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)心率變異性(heart rate variability,HRV)是評估糖尿病病人是否合并自主神經(jīng)系統(tǒng)損害準(zhǔn)確靈敏的指標(biāo)[4],HRV 是逐次心跳周期差異的變化情況,包含神經(jīng)體液因素及心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的信息,對心血管等疾病病情和預(yù)防有一定評估作用,一直以來臨床不少學(xué)者認(rèn)為HRV 可能是心臟性猝死或心律失常事件的一個(gè)有效標(biāo)志物[5-6]。為此,本研究通過探究CHF 合并T2DM 病人HRV 特點(diǎn)及預(yù)后影響因素,為CHF 合并T2DM 病人診治和預(yù)后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年5 月—2020 年5 月我院83 例CHF 合并T2DM 病人(合并組)、單純CHF 病人45 例(CHF 組)及同期體檢健康者45 名(對照組)為研究對象。CHF 符合2014 版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[7]中CHF 的診斷標(biāo)準(zhǔn);T2DM 符合《2012 年糖尿病診療指南——美國糖尿病協(xié)會(huì)》[8]中關(guān)于T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn),合并組、CHF 組病人紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級Ⅱ級及以上[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過速等心臟疾病;伴隨更年期綜合征、甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn);貧血或急慢性感染性疾病;慢性阻塞性肺疾病急性加重期;合并嚴(yán)重肝腎功能不全或水電解質(zhì)紊亂;合并先天性心臟病或擴(kuò)張型心肌病;伴嚴(yán)重肝腎功能障礙;惡性腫瘤或嚴(yán)重精神疾病。健康志愿者既往無糖尿病、高血壓、高血脂或冠心病等,身心健康。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集研究對象臨床資料,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、心力衰竭病程、收縮壓、舒張壓,另外收集CHF 合并T2DM 病人既往史、合并基礎(chǔ)疾病等。采集病人晨起空腹靜脈血4 mL,常規(guī)離心10 min 后分離血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿酸、血肌酐(Scr)、N 末端B 型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平,血糖儀檢測空腹血糖,檢測心臟超聲指標(biāo)[左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑(LAD)],操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.2 HRV 參數(shù)檢測 應(yīng)用無錫市中健科儀有限公司提供的十二導(dǎo)同步全信息動(dòng)態(tài)心電圖分析儀檢測病人HRV 參數(shù),對病人進(jìn)行24 h 連續(xù)心電的描記,借助儀器自帶的計(jì)算機(jī)軟件對參數(shù)進(jìn)行自動(dòng)分析,經(jīng)人工校正,剔除異位波動(dòng)和偽差,檢測的HRV 參數(shù)包含全部竇性心搏R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)及標(biāo)準(zhǔn)差均值(SDNNI)、相鄰R-R 間期差值均方根(RMSSD)、相鄰R-R 間期相差50 ms 占總竇性心律的百分?jǐn)?shù)(pNN50)。

1.2.3 預(yù)后評估和分組方法 CHF 合并T2DM 病人住院期間接受常規(guī)規(guī)范化治療,包含藥物傳統(tǒng)利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、地高辛、毛花苷C(西地蘭)、達(dá)格列凈、纈沙坦等。隨訪CHF 合并T2DM 住院病人1 年內(nèi)預(yù)后情況,統(tǒng)計(jì)自收治入院日后1 年內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況,終點(diǎn)事件為MACE 發(fā)生,包括心力衰竭再入院、惡性心律失常及心源性死亡或全因死亡。依據(jù)病人預(yù)后隨訪情況分為MACE 組及非MACE 組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。性別、吸煙史等定性資料用例數(shù)、百分比(%)表示,組間比較行χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用單因素方差分析或t檢驗(yàn),多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 合并組、CHF 組、對照組一般資料比較 3 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 合并組、CHF 組、對照組一般資料比較

2.2 合并組、CHF 組、對照組HRV 參數(shù)比較 合并組、CHF 組、對照組HRV 參數(shù)SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50 依次明顯增高,組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 合并組、CHF 組、對照組HRV 參數(shù)比較(±s)

表2 合并組、CHF 組、對照組HRV 參數(shù)比較(±s)

與對照組比較,①P ＜0.05;與CHF 組比較,②P ＜0.05。

組別 樣本量 SDNN(ms) SDNNI(ms) RMSSD(ms) pNN50(%)合并組 83 83.24±8.67①② 38.94±3.93①② 21.07±2.11①② 2.94±1.01①②CHF 組 45 93.56±9.85① 42.35±4.31① 25.31±3.37① 5.64±1.48①對照組 45 113.02±11.53 47.35±4.95 31.67±3.74 8.73±1.65 F 值 135.097 55.664 188.774 281.501 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 影響CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的單因素分析83 例CHF 合并T2DM 病人,隨訪1 年內(nèi)發(fā)生MACE 41 例,MACE 發(fā)生率 為49.40%(41/83)。MACE 組年齡≥60 歲占比、心力衰竭病程、尿酸、NT-proBNP 水平高于非MACE 組(P＜0.05),LVEF、HRV 參數(shù)SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50 均低于非MACE 組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 影響CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的單因素分析(±s)

表3 影響CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的單因素分析(±s)

項(xiàng)目 MACE 組(n =41) 非MACE 組(n =42) 統(tǒng)計(jì)值 P性別[例(%)] 男 21(51.22) 18(42.86) χ2=0.582 0.445女20(48.78) 24(57.14)年齡[例(%)] ≥60 歲 32(78.05) 20(47.62) χ2=8.210 0.004＜60 歲 9(21.95) 22(52.38)BMI(kg/m2) 22.09±2.25 21.21±2.38 t =1.730 0.087既往史[例(%)] 吸煙史 13(31.71) 15(35.71) χ2=0.149 0.699飲酒史 8(19.51) 7(16.67) χ2=0.114 0.736合并基礎(chǔ)疾病[例(%)] 高血壓 24(58.54) 21(50.00) χ2=0.609 0.435冠心病 18(43.90) 15(35.71) χ2=0.581 0.446高脂血癥 17(41.46) 13(30.95) χ2=0.993 0.319心力衰竭病程(個(gè)月) 21.02±2.13 18.04±1.85 t =6.810 ＜0.001收縮壓(mmHg) 130.64±13.07 129.11±12.31 t =0.549 0.584舒張壓(mmHg) 79.90±8.02 78.81±7.98 t =0.621 0.537尿酸(μmol/L) 458.32±49.32 418.92±41.59 t =3.938 ＜0.001 Scr(μmol/L) 75.32±8.02 74.95±7.83 t =0.213 0.832 NT-proBNP(pg/mL) 1 321.58±133.09 786.32±79.08 t =22.338 ＜0.001空腹血糖(mmol/L) 9.05±1.32 8.76±1.05 t =1.109 0.271心臟超聲指標(biāo) LVEDD(mm) 59.68±6.05 58.48±5.94 t =0.912 0.365 LVEF(%) 37.64±3.85 46.05±4.78 t =-8.815 ＜0.001 LAD(mm) 44.97±4.63 44.18±4.53 t =0.786 0.434 HRV 參數(shù) SDNN(ms) 78.23±7.91 88.14±8.95 t =-5.340 ＜0.001 SDNNI(ms) 33.29±3.36 44.45±4.46 t =-12.852 ＜0.001 RMSSD(ms) 19.06±2.05 23.03±2.48 t =-7.939 ＜0.001 pNN50(%) 2.29±0.21 3.57±0.36 t =-19.724 ＜0.001

2.4 CHF 合并T2DM 病人預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析 以CHF 合并T2DM 病人預(yù)后為因變量(有MACE=1,無MACE=0),以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量[年齡:≥60 歲=1,＜60 歲=0;尿酸、心 力 衰 竭 病 程、NT-proBNP、LVEF、SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50(代入實(shí)際值)],Logistic 回歸分析方程結(jié)果顯示,年齡、心力衰竭病程、NT-proBNP、LVEF、HRV 參數(shù)(SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50)是CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的影響因素(P＜0.05)。詳見表4。

表4 CHF 合并T2DM 病人預(yù)后影響因素的Logistic 回歸分析

2.5 CHF 合并T2DM 病人預(yù)后危險(xiǎn)因素預(yù)測模型構(gòu)建 以上述Logistic 回歸分析得出的危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的模型,Prob=1/e-Y,Y=1.021+0.462×年齡+0.395×心力衰竭病程+0.408×NT-proBNP-0.435×LVEF-0.398×SDNN-0.427×SDNNI-0.399×RMSSD-0.516×pNN50。以Prob作為檢驗(yàn)指標(biāo),結(jié)果提示,模型靈敏度為84.21%,特異度為85.71%,受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.812,提示預(yù)測模型具有良好的預(yù)測價(jià)值。詳見圖1。

圖1 預(yù)測模型對CHF 合并T2DM病人預(yù)后預(yù)測的ROC 曲線

3 討 論

心力衰竭人群中糖尿病的患病率為10% ～47%[10-11],心力衰竭住院病人糖尿病患病率高于40%,心力衰竭與糖尿病兩者均獨(dú)立增加另一種疾病風(fēng)險(xiǎn),CHF 合并T2DM 已成為臨床常見高危心血管疾病,病死率、致殘率高,預(yù)后備受臨床醫(yī)師關(guān)注[12]。高血糖、高胰島素血癥均通過血管平滑肌細(xì)胞的增殖及炎癥反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,研究證實(shí)糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常、內(nèi)皮功能障礙密切關(guān)聯(lián),在促進(jìn)白細(xì)胞、血小板黏附、血栓形成等病理過程中起著重要作用[13]。有報(bào)道指出左室肥大是糖尿病心肌病的主要特征,左室肥大常可引起心肌細(xì)胞舒張功能障礙,40%～75%的糖尿病病人存在此現(xiàn)象[14]。研究指出神經(jīng)病變是糖尿病最常見并發(fā)癥之一,除累及周圍神經(jīng)外常損害病人自主神經(jīng)、顱腦神經(jīng)、腦脊髓等,當(dāng)病變波及心臟的自主神經(jīng),易致心臟自主神經(jīng)功能紊亂,影響病人預(yù)后[15]。翟秋然[16]研究證實(shí)HRV 降低是自主神經(jīng)病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素,HRV 降低病人發(fā)生嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相對更高。

李小青等[17]報(bào)道表明老年T2DM 合并心力衰竭病人心率變異性明顯降低,T2DM 合并心力衰竭病人HRV 參數(shù)與血清NT-proBNP 水平密切相關(guān),定期監(jiān)測血清NT-proBNP 水平利于糖尿病心臟自主神經(jīng)功能受損程度的評估。Cardoso 等[18]研究表明心血管自主神經(jīng)失衡兩個(gè)HRV 參數(shù)SDNN、SDANN 與主動(dòng)脈硬化程度和心室肥厚相關(guān),為心血管疾病預(yù)后惡化相關(guān)的生理病理機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。本研究證實(shí)CHF 合 并 T2DM 病 人 HRV 參 數(shù) SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50 較單純CHF 病人、健康人群明顯降低,HRV 分析主要用于評價(jià)自主神經(jīng)功能,無論是直接或間接因素所致自主神經(jīng)平衡失調(diào)均可引起HRV的明顯變化,本研究結(jié)果證實(shí)CHF 合并T2DM 病人存在明顯的自主神經(jīng)功能損害。而CHF 合并T2DM 病人自主神經(jīng)功能損害機(jī)制有:CHF 合并T2DM 常可引發(fā)糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝的紊亂,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病變,引起神經(jīng)因營養(yǎng)缺乏所致?lián)p害,自主神經(jīng)不同部位對缺氧耐受性不同,副交感神經(jīng)前纖維多為B 類纖維,易受缺氧影響而出現(xiàn)副交感神經(jīng)損害,導(dǎo)致交感迷走神經(jīng)功能失衡[19]。本研究結(jié)果證實(shí)CHF 合并T2DM 病人HRV 明顯降低,提示有必要積極監(jiān)測CHF 合并T2DM 病人HRV 變化,對病情早期評估有一定指導(dǎo)意義。

CHF 合并T2DM 病人預(yù)后影響因素備受臨床關(guān)注,廖曉現(xiàn)等[20]證實(shí)血糖水平降低是CHF 合并T2DM病人不良預(yù)后的高危因素。段運(yùn)霞等[21]認(rèn)為合并T2DM 是導(dǎo)致CHF 病人HRV 明顯降低及引起病人心臟自主神經(jīng)功能受損和短期不良預(yù)后的重要因素。李碧瑜等[22]報(bào)道指出T2DM 合并CHF 病人心室功能異常與近期不良預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí),CHF合并T2DM 病人MACE 發(fā)生率為49.40%,同時(shí)證實(shí)年齡、心力衰竭病程、NT-proBNP、LVEF、HRV 參數(shù)是CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的影響因素,年齡超過60歲的老年人各臟器功能明顯下降,隨著年齡增長心血管動(dòng)脈粥樣硬化明顯增加,高血壓、高血脂、糖尿病等與年齡直接相關(guān)疾病在老年病人中更為常見,因而年齡越大CHF 合并T2DM 病人發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)更高。心力衰竭病程越長預(yù)示病人不良事件風(fēng)險(xiǎn)越高,研究表明,及時(shí)治療心力衰竭對挽救病人生命和改善預(yù)后十分關(guān)鍵[23]。NT-proBNP、LVEF 是反映病人心肌損傷程度和心功能的有效指標(biāo),既往研究證實(shí)兩者是CHF 合并T2DM 病人不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[24]。HRV 參數(shù)是反映病人交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)張力間平衡的有效指標(biāo),對心臟自主神經(jīng)功能定量評估、預(yù)測心血管疾病發(fā)生發(fā)展有積極作用[25]。本研究結(jié)果證實(shí),HRV 參數(shù)是CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的影響因素,同時(shí)以年齡、心力衰竭病程、NT-proBNP、LVEF、HRV參數(shù)和常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建預(yù)測模型,預(yù)測CHF 合并T2DM 病人預(yù)后的ROC 曲線下面積為0.812,靈敏度為84.21%,特異度為85.71%,提示預(yù)測模型有較高的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述,CHF 合并T2DM 病人HRV 明顯下降,MACE 發(fā)生率較高,CHF 合并T2DM 病人預(yù)后影響因素眾多,在CHF 合并T2DM 治療中需嚴(yán)密監(jiān)測病人NT-proBNP、LVEF、HRV 參數(shù)水平,尤其需重視年齡較大和病程較長病人危險(xiǎn)因素的監(jiān)測,對病人病情控制和預(yù)后評估有積極意義。但本研究同時(shí)存在一定局限性,如樣本量較少,對于CHF 合并T2DM 病人HRV 特點(diǎn)和預(yù)后影響因素還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量和長期隨訪研究。