芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的臨床研究

單永琳,鄭 斌,卞偉玉,田雯艷,劉國華,袁春曉,張志前

腦卒中后抑郁是腦卒中后一種常見的并發(fā)癥,是影響腦卒中病人康復(fù)和神經(jīng)功能恢復(fù)的重要原因之一[1]。艾司西酞普蘭片是一種5-羥色胺再攝取抑制劑,可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-羥色胺的再攝取來發(fā)揮抗抑郁作用,常用于治療腦卒中后抑郁,但長期使用容易發(fā)生不良反應(yīng),其效果仍需要進(jìn)一步提升[2]。經(jīng)顱磁刺激可通過磁信號透過病人顱骨,從而對大腦神經(jīng)產(chǎn)生刺激,可通過調(diào)節(jié)頻率,產(chǎn)生不同的刺激效果來發(fā)揮治療作用,其已被證實(shí)可用于治療抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病[3]。中醫(yī)研究表明,腦卒中后抑郁主要以肺臟虛衰為病理基礎(chǔ),又因情志不遂致肺臟功能失常、氣機(jī)瘀滯、氣血陰陽失調(diào)而發(fā)病,正虛、氣虛及痰蘊(yùn)貫穿疾病始終,臨床多表現(xiàn)為氣血虧虛型,應(yīng)以益氣活血為治則[4]。芪參還五膠囊由地龍、黃芪、半夏、郁金等多味中藥組成,具有補(bǔ)氣、化痰、活血之功,常用于治療腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5]。然而,國內(nèi)有關(guān)芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁病人療效及神經(jīng)功能恢復(fù)影響的研究較少,鑒于此,本研究選取我院收治的80例腦卒中后抑郁病人進(jìn)行研究,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年10 月—2020 年10 月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病三科收治的80 例腦卒中后抑郁病人為研究對象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組,每組40 例。對照組,男27 例,女13 例;年齡42～79(59.85±7.61)歲;腦卒中病程(69.71±8.32)d;基礎(chǔ)疾病:高血壓18 例,糖尿病12 例,冠心病4 例。治療組,男25 例,女15 例;年齡41～80(60.19±7.72)歲;腦卒中病程(69.54±8.49)d;基礎(chǔ)疾病:高血壓16 例,糖尿病10 例,冠心病5 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)或CT 確診[6];②符合《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識》中腦卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],且蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale,MADRS)≥12 分[8];③符合腦卒中后抑郁的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],且均為氣血虧虛型;④年齡＞18歲;⑤病程52～87d;⑥均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝腎功能不全者;②有家族或個人精神病、抑郁癥、癲癇病史;③認(rèn)知障礙者;④近14 d內(nèi)使用抗抑郁藥物治療者;⑤顱內(nèi)感染者;⑥體內(nèi)植入特殊裝置或有金屬異物者;⑦合并惡性腫瘤者;⑧溝通障礙者;⑨腦出血急性期。

1.3 治療方法 入院后,兩組均接受常規(guī)治療,包括調(diào)脂穩(wěn)斑、營養(yǎng)神經(jīng)、抗血管凝集、改善腦循環(huán)等及口服抗抑郁藥艾司西酞普蘭片(國藥準(zhǔn)字H20080788,四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:每片10 mg),每次1 片,每日1 次。對照組在此基礎(chǔ)上接受經(jīng)顱磁刺激治療。刺激前確保病人身上沒有金屬物品,用DK-ⅢB 型經(jīng)顱磁刺激儀(河南省昊德康醫(yī)療器械有限責(zé)任公司生產(chǎn),批號:20172260372),取仰臥或坐姿位,采用經(jīng)顱磁刺激儀刺激病人左額葉前部背外側(cè)部位,治療后線圈距離病人頭皮約0.5 cm,開機(jī)檢驗(yàn)運(yùn)動閾值,刺激頻率(10 Hz)、磁場強(qiáng)度為靜息運(yùn)動閾值的80%,每次刺激5 s,間隔時間為25 s,刺激時間為20 min,每日1次,1 個療程刺激8 次,每個療程間隔3 d,共治療3 個療程。治療組在對照組的基礎(chǔ)上口服芪參還五膠囊(冀藥制字Z20050798,河北省食品藥品監(jiān)督管理局生產(chǎn),規(guī)格:每粒0.4 g),每次2 粒,每日3 次,持續(xù)治療1 個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分:治療前、治療1 個月后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評估兩組的中醫(yī)證候積分,主癥采用Likert 4 級評分法,包括情緒不寧、易怒善哭及抑郁善憂,分值0～6 分;次癥采用Likert 4 級評分法,包括精神不振、胸部悶塞、胸脅脹滿、心悸失眠,分值0～3 分,計算中醫(yī)證候總積分,分值越高代表癥狀越嚴(yán)重。②臨床療效。痊愈:治療1 個月后,漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分降低≥74%;顯效:HAMD 評分降低50%～＜74%;有效:HAMD 評分降低25% ～＜50%;無效:HAMD 評分降低＜25%?？傆行蕿橛行А@效及痊愈的例數(shù)占比之和[10]。③神經(jīng)功能:治療前、治療1 個月后分別采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[11]與改良Rankin 量表(Modified Rankin Scale,mRS)[12]評估神經(jīng)功能,其中,NIHSS包括意識水平、上下肢運(yùn)動等,分值0～42 分,分值越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重;mRS 分值0～5 分,分值越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。④抑郁情況:治療前、治療1 個月后分別采用HAMD、MADRS 評估抑郁情況,其中,HAMD 包括工作和興趣、睡眠不深等24 項癥狀,分值越高代表抑郁程度越嚴(yán)重。MADRS 分值0～60 分,分值越高代表抑郁程度越嚴(yán)重。⑤單胺類神經(jīng)遞質(zhì):治療前、治療1 個月后分別采集病人空腹肘靜脈血5 mL,以半徑為6 cm、轉(zhuǎn)速為3 000 r/min 離心15 min,取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清P 物質(zhì)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(nerve-specific enolase,NSE)水平,試劑盒購自上海繼和生物科技有限公司。⑥記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);定性資料用例數(shù)、百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位:分

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) 主癥評分治療前 治療后次癥評分治療前 治療后總評分治療前 治療后對照組 40 12.41±2.75 6.27±1.89① 7.21±1.95 4.24±1.16① 19.62±3.81 10.51±2.65①治療組 40 12.02±2.94 4.13±1.05①② 7.03±1.87 2.85±0.64①② 19.05±3.67 6.98±1.79①②

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(95.00%與77.50%,P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.3 兩組神經(jīng)功能比較 治療前,兩組NIHSS 評分、mRS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組NIHSS 評分、mRS 評分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組神經(jīng)功能比較(±s) 單位:分

表3 兩組神經(jīng)功能比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) NIHSS 評分治療前 治療后mRS 評分治療前 治療后對照組 40 19.31±4.97 17.25±3.86① 3.42±0.61 2.12±0.42①治療組 40 19.68±4.72 14.13±2.78①② 3.27±0.65 1.64±0.31①②

2.4 兩組抑郁情況比較 治療前,兩組HAMD 評分、MADRS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組HAMD 評分、MADRS 評分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組抑郁情況比較(±s) 單位:分

表4 兩組抑郁情況比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) HAMD 評分治療前 治療后MADRS 評分治療前 治療后對照組 40 27.31±5.45 22.14±4.51① 28.65±7.43 20.32±4.63①治療組 40 27.85±5.67 15.43±3.22①② 28.21±7.69 15.26±3.75①②

2.5 兩組血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前,兩組血清P物質(zhì)、NSE水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組血清P 物質(zhì)、NSE 水平均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

表5 兩組血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數(shù) P 物質(zhì)(ng/L)治療前 治療后NSE(μg/L)治療前 治療后對照組 40 67.83±9.51 52.35±6.87① 14.19±3.25 12.53±1.56①治療組 40 66.76±9.12 45.61±5.22①② 14.48±3.41 10.28±1.07①②

2.6 不良反應(yīng) 治療期間,對照組出現(xiàn)1 例頭痛、1 例頭暈、1 例嗜睡,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%(3/40);治療組出現(xiàn)1 例頭痛、1 例頭暈、1 例嗜睡、2 例惡心嘔吐,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%(5/40);兩組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.556,P=0.712)。

3 討 論

大量研究證實(shí),腦卒中后抑郁與腦卒中病人不良預(yù)后密切相關(guān),可延長病人住院時間,嚴(yán)重影響病人神經(jīng)功能恢復(fù)及生活質(zhì)量,可造成病人生活自理能力降低甚至完全喪失,嚴(yán)重時能夠造成死亡,因此早期診斷及治療顯得尤為重要[13-14]。經(jīng)顱磁刺激為一種新型的電生理治療技術(shù),具有安全性、無創(chuàng)性等優(yōu)勢,在線圈中接入脈沖電流產(chǎn)生脈沖磁場,脈沖磁場可作用于病人大腦實(shí)質(zhì),產(chǎn)生感應(yīng)電流,進(jìn)而對腦神經(jīng)元產(chǎn)生刺激,抑制或興奮大腦,造成多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變,調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá),進(jìn)而達(dá)到抗抑郁的作用,但其單一效果仍需進(jìn)一步提升[15]。近年來,中醫(yī)藥在治療腦卒中后抑郁方面取得良好效果,可在一定程度上提高病人日常生活自理能力,改善病人神經(jīng)功能缺損癥狀[16-17]。本研究通過前瞻性研究探討芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的臨床療效,期望為臨床診治提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,治療后,治療組中醫(yī)證候積分、NIHSS 評分、mRS 評分、HAMD 評分、MADRS 評分明顯低于對照組,治療組總有效率明顯高于對照組,提示芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁病人療效顯著,可改善病人的臨床癥狀,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),改善抑郁程度,降低血清P 物質(zhì)、NSE 水平。經(jīng)顱磁刺激存在與局部功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔功能,可重建大腦皮質(zhì)功能,同時還存在一定的累積效應(yīng)(即治療結(jié)束后產(chǎn)生的刺激效應(yīng)),常用于修復(fù)大腦及其神經(jīng)功能網(wǎng)[18]。相關(guān)研究表明,高頻經(jīng)顱磁刺激多刺激病人左前額葉背外側(cè)區(qū),刺激頻率通常高于5 Hz,能夠產(chǎn)生對大腦皮質(zhì)的興奮性作用(即神經(jīng)中樞的易化作用),能夠輔助治療腦卒中后抑郁[19]。腦卒中后抑郁歸屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”“中風(fēng)”之合病,病位在腦,其根本為臟腑功能虛衰,致病之標(biāo)為血脈瘀阻、肝郁氣滯,且血瘀與氣滯相互影響,互為因果,從而加重病情,應(yīng)以益氣活血為治則[20]。芪參還五膠囊由地龍、黃芪、半夏、郁金、當(dāng)歸、川芎等多味中藥組成,其中,地龍味咸,性寒,歸膀胱、肝、脾經(jīng),具有通經(jīng)活絡(luò)之功;黃芪味甘,性微溫,歸肺、脾經(jīng),具有行氣化痰之功;半夏味辛,性溫,歸胃、肺、脾經(jīng),具有祛痰通絡(luò)之功;郁金味苦,性寒,歸心、肝、膽經(jīng),具有補(bǔ)血活血之功。諸藥合用,共奏通經(jīng)活絡(luò)、行氣化痰、祛痰通絡(luò)、補(bǔ)血活血之功[21]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪可抗疲勞,降血脂,促進(jìn)機(jī)體代謝,減少血栓形成,降血壓,減少血小板黏附力[22]。國內(nèi)有研究表明,黃芪可發(fā)揮延緩抑郁癥狀的作用[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,當(dāng)歸的活性成分阿魏酸鈉的抗抑郁作用顯著[24]。臨床研究表明,川芎中的川芎嗪可改善缺氧缺血后腦組織的損傷,有助于改善腦卒中病人的神經(jīng)功能缺損癥狀[25]。此外,本研究結(jié)果顯示,治療期間兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁安全性良好。P 物質(zhì)為神經(jīng)肽物質(zhì),與人類情感變化密切相關(guān),在機(jī)體免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,在焦慮及抑郁癥病人中過度表達(dá)[26]。相關(guān)研究指出,NSE 等腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常與腦卒中后抑郁的發(fā)生密切相關(guān),且與抑郁程度呈正相關(guān)[27]。本研究結(jié)果顯示,治療后治療組血清P 物質(zhì)、NSE 水平明顯低于對照組,提示芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激可降低腦卒中后抑郁病人血清P 物質(zhì)、NSE水平。

綜上所述,芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁療效確切,可改善病人的臨床癥狀,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),改善抑郁程度,降低血清P 物質(zhì)、NSE 水平,且安全可靠。