中醫(yī)辨治冠狀動(dòng)脈慢血流用藥的文獻(xiàn)分析

閆玉婷,蘇立碩,畢穎斐,王賢良,趙志強(qiáng),毛靜遠(yuǎn)

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow,CSF)又稱特發(fā)或原發(fā)性慢血流現(xiàn)象、心臟Y 綜合征,主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛或不典型心絞痛。在行冠狀動(dòng)脈造影檢查病人中有1%～7%存在CSF[1],血管無(wú)明顯狹窄,但遠(yuǎn)端血流灌注延遲,預(yù)后一般較好,嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)急性冠脈綜合征或惡性心律失常,臨床上需除外擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈痙攣、結(jié)締組織病等繼發(fā)性因素[2]。小規(guī)模研究顯示,鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物、雙嘧達(dá)莫、尼可地爾、曲美他嗪等藥物治療CSF 可能有效,部分病人對(duì)上述藥物反應(yīng)欠佳[2]。中醫(yī)藥可改善CSF 臨床癥狀、提高生存質(zhì)量[3-8],但對(duì)其治法方藥的運(yùn)用尚未見(jiàn)系統(tǒng)總結(jié)。本研究通過(guò)對(duì)運(yùn)用中藥湯劑治療CSF 的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析,總結(jié)不同專家團(tuán)隊(duì)處方用藥特點(diǎn),為進(jìn)一步拓展CSF 的治療和研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed),檢索詞為“冠狀動(dòng)脈慢血流”“冠脈慢血流”“慢血流”,為保證文獻(xiàn)完整全面,結(jié)合手工檢索補(bǔ)充相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述的參考文獻(xiàn),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年7 月31 日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 有明確的CSF 診斷;加載中藥治療CSF 的臨床研究;所載處方具有明確的藥物組成或來(lái)源。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動(dòng)脈介入治療、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈痙攣、結(jié)締組織病等繼發(fā)性因素引起;處方具體藥物組成不明確;單純西藥或中醫(yī)外治法干預(yù)治療的研究;中成藥及中藥注射制劑干預(yù)的研究;文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 方藥數(shù)據(jù)庫(kù)建立及規(guī)范化處理 將篩選提取的數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 2019 建立數(shù)據(jù)庫(kù),數(shù)據(jù)庫(kù)錄入信息包括納入文獻(xiàn)題名、發(fā)表年份、方藥組成等。參照《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版[9]、“十四五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[10]以及《中華本草》[11]對(duì)中藥名稱、功效等進(jìn)行規(guī)范化處理,如“生地”規(guī)范為“生地黃”,“瓜蔞殼”規(guī)范為“瓜蔞皮”等,多次核對(duì)數(shù)據(jù)以確保準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)處理 使用Microsoft Excel 2019 軟件對(duì)單味藥在納入處方中的累計(jì)應(yīng)用頻次及功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì);采用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥對(duì)、藥組配伍規(guī)律,并繪制高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖;利用IBM SPSS Statistics 21.0 軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 共獲取文獻(xiàn)7 398 篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)4 343 篇,經(jīng)閱讀文題、摘要及全文后,最終納入24 篇符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 用藥特點(diǎn)分析

2.2.1 中藥應(yīng)用頻次及功效統(tǒng)計(jì) 納入28 首處方,涉及60 味中藥,所有中藥在處方中累計(jì)應(yīng)用255 次。單味藥平均應(yīng)用4.25 次(所有中藥在處方中累計(jì)應(yīng)用頻次/中藥總味數(shù))。應(yīng)用頻次≥5 次的中藥為高頻藥物[12],共17 味,累計(jì)應(yīng)用174 次,其中,應(yīng)用頻次≥10次的中藥依次為黃芪(22 次,占8.63%)、川芎(19 次,占7.45%)、丹參(15 次,占5.88%)、當(dāng)歸(15 次,占5.88%)、桃仁(14 次,占5.49%)、紅花(13 次,占5.10%),枳殼(11 次,占4.31%),赤芍(10 次,占3.92%)。高頻中藥功效歸為7 類,其中以活血化瘀藥(83 次,占32.55%)、補(bǔ)氣藥(29 次,占11.37%)多見(jiàn)。詳見(jiàn)表1。

表1 高頻中藥應(yīng)用頻次及功效

2.2.2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori 算法對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,關(guān)聯(lián)規(guī)則[13]是形如A→B 的蘊(yùn)涵式,存在支持度和置信度。支持度表示事物包含集合A 和B 的并集(即包含A 和B 中的每個(gè)項(xiàng))的概率,置信度表示在集合A 發(fā)生情況下,集合B 發(fā)生并集的概率。分析得到19 條關(guān)聯(lián)規(guī)則,提升度均＞1,提示均為有效關(guān)聯(lián)。19 條關(guān)聯(lián)規(guī)則包括9 條2 味、10 條3 味中藥組合,詳見(jiàn)表2、表3。構(gòu)建高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),詳見(jiàn)圖2。

圖2 高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 高頻藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 高頻藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.3 高頻中藥聚類分析 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 21.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析,聚類方法為組間聯(lián)接法,測(cè)量區(qū)間采用Pearson 算法,構(gòu)建樹(shù)狀聚類[14]。結(jié)合聚類分析結(jié)果及臨床實(shí)際,當(dāng)橫軸截距為25 時(shí),可得出2 組具有益氣活血、理氣活血功效的中藥。見(jiàn)圖3、表4。

圖3 高頻中藥聚類分析樹(shù)狀圖

表4 高頻中藥聚類分析樹(shù)狀圖的藥物組成

3 討 論

中醫(yī)藥在CSF 治療中應(yīng)用較廣,中成藥雖有一定療效[15-20],但受限于組成固定,不能充分體現(xiàn)臨床醫(yī)生對(duì)病人的精準(zhǔn)辨證;中藥湯劑處方相對(duì)靈活,更能夠體現(xiàn)臨床醫(yī)生對(duì)疾病的總體認(rèn)識(shí)和辨證論治的思路。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘?qū)ξ墨I(xiàn)中應(yīng)用的中藥湯劑處方進(jìn)行分析,總結(jié)不同專家選方用藥共性規(guī)律,具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用頻次排前6 味的中藥以益氣藥、活血藥為主。黃芪味甘微溫,補(bǔ)氣升陽(yáng),從而氣旺血行;川芎辛溫,通行一身之氣且能活血除滯,使氣血暢通;丹參味苦、微寒,有活血祛瘀、清心除煩之效,為治療胸痹之要藥;當(dāng)歸辛甘且溫,補(bǔ)血活血,行血而不滯血;桃仁甘苦性平,活血化瘀;紅花辛溫,有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥對(duì)和藥組19 條,其中黃芪-川芎、桃仁-紅花-川芎以及川芎-當(dāng)歸-黃芪支持度最高,與基于文獻(xiàn)總結(jié)的本病為本虛以氣虛為主,標(biāo)實(shí)以血瘀多見(jiàn)[21]的認(rèn)識(shí)基本一致。

CSF 涉及動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能受損、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙、炎癥與氧化應(yīng)激、血小板功能失調(diào)等多種病理生理機(jī)制[2]。藥理學(xué)研究顯示,上述高頻中藥及藥物組合均能從不同角度對(duì)上述環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)。黃芪有效成分毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、黃芪多糖[22-23]以及紅花有效成分羥基紅花黃色素A、紅花黃色素B[24]均可抑制氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)。川芎有效成分川芎嗪可通過(guò)下調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路,抑制巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)積累[25];還可減輕氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,抑制活性氧的產(chǎn)生[26-27]。丹參有效成分丹參酮類可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗炎以及抗血栓等[28-29]。當(dāng)歸多糖[30]、桃仁油[31]可調(diào)控促炎細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用,當(dāng)歸所含揮發(fā)油成分能有效調(diào)節(jié)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化[32]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪-川芎藥對(duì)可以抑制炎性因子釋放、改善血管內(nèi)皮功能[33]。

綜上所述,基于文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)挖掘分析顯示,當(dāng)前中醫(yī)辨治CSF 常用益氣活血類中藥,可為臨床用藥及進(jìn)一步探索研究提供一定的借鑒。