基于數(shù)據(jù)挖掘的冠心病合并抑郁的中醫(yī)藥診療規(guī)律及機(jī)制分析

徐嘉唯,蔣躍絨,張京春

冠心病(coronary heart disease,CHD)是一種受到多種因素影響的身心疾病,據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)2019心血管疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),冠心病仍是目前最常見(jiàn)的死亡原因之一[1]。近年來(lái),冠心病發(fā)病率逐步升高,由于心絞痛反復(fù)發(fā)作帶來(lái)的恐慌感、缺乏相關(guān)知識(shí)以及漫長(zhǎng)病程帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力等,許多病人會(huì)出現(xiàn)程度不一的抑郁癥狀。1995 年,胡大一教授即指出心臟科醫(yī)生除了關(guān)注病人的心臟疾病,病人心理健康也不可忽視,并提出了“雙心醫(yī)學(xué)”的診療模式,自此情緒對(duì)于冠心病病人病情的影響也逐漸受到重視。有研究表明,抑郁等不良情緒是冠心病發(fā)病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。目前,對(duì)于冠心病合并抑郁狀態(tài)(coronary heart disease with depressive disorder,CHDDD)病人的治療,西醫(yī)主要是在冠心病常規(guī)用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合抗抑郁藥物。然而,出于對(duì)精神類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及依賴(lài)性的擔(dān)心,許多病人對(duì)于該類(lèi)藥物多有抵制心理,導(dǎo)致依從性差、不規(guī)律用藥等現(xiàn)象的發(fā)生,影響藥物療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,心主血脈、主神志,為君主之官。在治療心血管疾病時(shí),不僅應(yīng)注重心臟本身,還應(yīng)同時(shí)兼顧心神健康,強(qiáng)調(diào)形神同治。因此,本研究通過(guò)匯集近年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁病人的臨床研究,采用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析冠心病合并抑郁的癥狀分布規(guī)律及其中醫(yī)藥用藥規(guī)律,從而為“雙心醫(yī)學(xué)”的臨床應(yīng)用提供相關(guān)循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 資料來(lái)源:文獻(xiàn)檢索方式采用高級(jí)檢索,檢索式以中國(guó)知網(wǎng)為例,第1 組:冠心病AND 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病AND 急性冠脈綜合征AND心絞痛AND 心梗AND 心肌梗死AND 缺血性心肌病AND 急性冠狀動(dòng)脈綜合征AND 缺血性心臟病AND 缺血型心肌病AND 真心痛AND 胸痹;第2 組:抑郁AND雙心AND 郁證;第3 組:中醫(yī)AND 中西醫(yī)AND 中藥AND 中醫(yī)藥。以中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)為主庫(kù),并以維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)檢索的文獻(xiàn)為補(bǔ)充,檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2021 年7 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)藥治療冠心病合并抑郁的臨床研究;②研究對(duì)象應(yīng)符合冠心病合并抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn);③中醫(yī)治療方式以口服中藥為主;④文獻(xiàn)中方劑藥味明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究、會(huì)議文獻(xiàn)、綜述等;②數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤的文獻(xiàn);③結(jié)合針灸、推拿、穴位貼敷等其他中醫(yī)治療方法的研究;④使用組成不明確的院內(nèi)制劑等方劑的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 計(jì)算機(jī)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn),將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express 軟件中,依據(jù)文章第一作者及標(biāo)題進(jìn)行查重,完成第一次篩選;通過(guò)閱讀題名、摘要,排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究、會(huì)議文獻(xiàn)、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等,完成第2 次篩選;通過(guò)閱讀全文,根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行第3 次篩選,最終獲取目標(biāo)文獻(xiàn)。

1.5 中藥名稱(chēng)及功效規(guī)范 中藥名稱(chēng)參照《中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》(2008 版)[3]進(jìn)行規(guī)范化處理,如:“赤芍藥”規(guī)范為“赤芍”,“生龍骨”“煅龍骨”規(guī)范為“龍骨”,“生牡蠣”“煅牡蠣”規(guī)范為“牡蠣”,“炒棗仁”規(guī)范為“酸棗仁”,“夜交藤”規(guī)范為“首烏藤”,“炒白術(shù)”規(guī)范為“白術(shù)”,“三七粉”規(guī)范為“三七”,“炙甘草”規(guī)范為“甘草”等。

1.6 癥狀名稱(chēng)規(guī)范 癥狀名稱(chēng)參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(疾病部分)》[4]進(jìn)行規(guī)范化處理,如:“善恐”規(guī)范為“易驚”,“便秘”規(guī)范為“大便秘結(jié)”,“胸悶”規(guī)范為“胸部脹悶”等。

1.7 數(shù)據(jù)分析 采用古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.3.9 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行錄入及規(guī)范,錄入完成后采用雙人規(guī)范,確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)的“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后納入“分析池”,選用“數(shù)據(jù)挖掘”模塊對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物癥狀頻次統(tǒng)計(jì)、中藥聚類(lèi)分析等相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

1.8 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究 通過(guò)對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥頻次、聚類(lèi)分析等進(jìn)行綜合分析,獲得治療冠心病合并抑郁的核心方。以核心方中的藥物作為關(guān)鍵詞,在中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)(TCMSP,https://tcmspw.com/tcmsp.php)檢索得到其化學(xué)成分。同時(shí),設(shè)定口服生物利用度(OB)≥30%和類(lèi)藥性(DL)≥0.18 的參數(shù)篩選獲得其主要化學(xué)成分及靶點(diǎn)。篩選結(jié)束后,在Uniprot 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.uniprot.org)對(duì)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。隨后,通過(guò)Genecards(https://www. genecards. org/)、DisGeNET (https://www.disgenet.org/)、OMIM(https://www.omim.org/)、Drugbank(https://go.drugbank.com/)4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)以“coronary heart disease”和“depressive disorder”分別作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索獲得冠心病及抑郁相關(guān)的疾病靶點(diǎn),刪除重復(fù)值后取兩個(gè)疾病靶點(diǎn)的交集作為疾病候選靶點(diǎn)。利用Venny2.1 平臺(tái)(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)將藥物化學(xué)成分與疾病靶點(diǎn)相交集并繪制韋恩圖,獲得核心方治療冠心病合并抑郁的共同交集靶點(diǎn)。將交集靶點(diǎn)信息導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件繪制“藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖,再將其導(dǎo)入STRING11.0 數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org/)構(gòu)建蛋白互作(protein protein interaction network,PPI)網(wǎng)絡(luò)模型,其中,最小作用閾值設(shè)定為“highest confidence”(＞0.9)。采用Metascape 平臺(tái)(https://metascape.org/)分析“藥物-成分-靶點(diǎn)”及其參與的生物過(guò)程及通路。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀分析

2.1.1 頻次統(tǒng)計(jì) “癥”即病人臨床的一般表現(xiàn),本研究共納入文獻(xiàn)98 篇,其中,出現(xiàn)頻次前15 位的癥狀分別為胸痛、胸部脹悶、心悸、失眠、抑郁、乏力、心煩、舌暗紫、頭暈、氣短、喜嘆氣、易怒、焦慮、舌有瘀點(diǎn)、健忘。詳見(jiàn)表1。

表1 癥狀分布情況

2.1.2 證素分析 證素,即證的基本要素,由病位要素及病性要素組成,通過(guò)多種證素的有機(jī)組合,即可形成臨床常見(jiàn)證型[5]。依據(jù)朱文峰教授的《證素辨證學(xué)》[6]將冠心病合并抑郁出現(xiàn)頻次前15 位的癥狀進(jìn)行證素提取,并提取積分＞70 分的證素,得出冠心病合并抑郁的病位證素分別為肝、心、心神,病性證素分別為氣滯、血瘀、氣虛、血虛、陽(yáng)亢、陰虛、陽(yáng)虛。詳見(jiàn)表2。

表2 證素積分情況 單位:分

2.2 用藥規(guī)律

2.2.1 中藥頻次 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行用藥頻次及頻率統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn),冠心病合并抑郁狀態(tài)使用頻次前20 位的中藥分別為柴胡、甘草、丹參、白芍、川芎、茯苓、當(dāng)歸、郁金、香附、赤芍、酸棗仁、半夏、枳殼、三七、合歡皮、白術(shù)、陳皮、黨參、紅花、龍骨。詳見(jiàn)表3。

表3 用藥頻次分布情況

2.2.2 中藥四氣、五味、歸經(jīng)及功效 對(duì)納入中藥的四氣、五味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì),可以發(fā)現(xiàn),在治療冠心病合并抑郁時(shí),其用藥主要以疏肝解郁、調(diào)經(jīng)止痛、解表退熱、升舉陽(yáng)氣、活血祛瘀、清熱解毒、補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳等為主,主要?dú)w肝、心、脾、肺、胃、腎、膽經(jīng),五味以甘、辛、苦為主,四氣以溫、平、微寒、寒為主。其中,解表退熱、升舉陽(yáng)氣均考慮為柴胡的功效,故頻次較高。詳見(jiàn)圖1～圖3、表4

表4 藥物功效統(tǒng)計(jì)

圖1 中藥四氣分布統(tǒng)計(jì)

圖3 中藥歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)

圖2 中藥五味分布統(tǒng)計(jì)

2.2.3 中藥聚類(lèi)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析及核心方確認(rèn)對(duì)冠心病合并抑郁狀態(tài)用藥頻次≥10 次的中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析,距離類(lèi)型為歐氏距離,聚類(lèi)方法為最長(zhǎng)距離法,可得到圖4。冠心病合并抑郁的聚類(lèi)方中,類(lèi)方1:茯苓、柴胡、甘草、白芍、當(dāng)歸;類(lèi)方2:丹參、赤芍、郁金、川芎、香附。同時(shí),將邊權(quán)重設(shè)為20 后得到圖5,結(jié)合中藥頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果,可以認(rèn)為冠心病合并抑郁的核心方由柴胡、白芍、川芎、當(dāng)歸、丹參、茯苓、郁金、香附8 味藥組成。

圖4 冠心病合并抑郁狀態(tài)中藥聚類(lèi)分析圖

圖5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.3 核心方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

2.3.1 核心藥物相關(guān)靶點(diǎn)篩選 通過(guò)TCMSP 篩選核心方的藥物活性靶點(diǎn)后,共獲得白芍活性成分13 種、柴胡17 種、川芎7 種、丹參65 種、當(dāng)歸2 種、茯苓15種、香附18 種、郁金15 種。通過(guò)UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行規(guī)范并刪除重復(fù)值后,共獲得藥物作用靶點(diǎn)1 230 個(gè),藥物-活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)包括1 447 個(gè)節(jié)點(diǎn)和13 666 條邊,見(jiàn)圖6。圖中圖案越大連接度(Degree)值越高,主要包括芍藥甙酮、槲皮素、毛地黃黃酮、丹參酮ⅡA等。Degree 值前20 位的成分見(jiàn)表5。

表5 Degree 值排前20 位的中藥活性成分

圖6 藥物-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

2.3.2 疾病靶點(diǎn)篩選 通過(guò)在GeneCards、OMIM、DrugBank 及Disgenet 數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)冠心病及抑郁分別進(jìn)行檢索,合并且刪除重復(fù)值后,分別得到冠心病及抑郁的疾病靶點(diǎn)。隨后利用Venny 2.1 平臺(tái)對(duì)二者取交集,獲得冠心病及抑郁共有的疾病靶點(diǎn)。詳見(jiàn)圖7。

圖7 疾病靶點(diǎn)韋恩圖

2.3.3 活性成分-疾病靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用Venny 2.1獲得藥物-疾病共同靶點(diǎn)共285個(gè),詳見(jiàn)圖8。STRING11.0 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建PPI 模型,共形成237 個(gè)節(jié)點(diǎn)及953 條邊,見(jiàn)圖9。在PPI 網(wǎng)絡(luò)中,Degree 值較高的蛋白在中心關(guān)聯(lián)中起著重要的作用。以Degree 值大小作為評(píng)價(jià)指標(biāo),排前30 位的靶點(diǎn)分別為STAT3、HSP90AA1、PIK3R1、MAPK3、PIK3CA、MAPK1、EP300、CTNNB1、HRAS 等。這些靶點(diǎn)可能是核心方治療冠心病合并抑郁的關(guān)鍵靶點(diǎn),詳見(jiàn)圖10。

圖8 藥物-疾病韋恩圖

圖9 藥物-疾病靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

圖10 核心方治療冠心病合并抑郁靶點(diǎn)Degree 值前30 位

2.3.4 藥物-疾病靶點(diǎn)功能與通路的富集分析 為研究核心方治療冠心病合并抑郁的潛在生物學(xué)功能及作用途徑,本研究通過(guò)Metascape 平臺(tái)對(duì)共有的285 個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行京都基因與基因組百科全書(shū)全基因組及代謝途徑富集分析(KEGG)及基因本體(GO)分析,GO 分析取P值前10 位進(jìn)行統(tǒng)計(jì),KEGG 分析取P值前10位進(jìn)行統(tǒng)計(jì),詳見(jiàn)圖11、圖12?？梢缘玫?生物過(guò)程(BP)主要涉及細(xì)胞遷移的正向調(diào)節(jié)、激素應(yīng)答、調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)、蛋白質(zhì)磷酸化的正向調(diào)節(jié)、循環(huán)系統(tǒng)過(guò)程及系統(tǒng)調(diào)節(jié)過(guò)程。細(xì)胞組分(CC)主要包括膜筏、膜微區(qū)、受體復(fù)合物、軸突、細(xì)胞體、神經(jīng)元胞體、細(xì)胞質(zhì)核周區(qū)、突觸后膜、突觸膜及突觸前膜。分子功能(MF)分析顯示,靶點(diǎn)主要與癌癥相關(guān)通路、細(xì)胞遷移的正向調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)正調(diào)節(jié)、激素應(yīng)答、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的正向調(diào)節(jié)、MAPK 級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)、蛋白磷酸化的陽(yáng)性調(diào)節(jié)及循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程。通過(guò)KEGG 分析,將P值前10 位的通路進(jìn)行統(tǒng)計(jì),提示核心方可以從晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)信號(hào)通路、癌癥相關(guān)通路、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化、激素相關(guān)通路、缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)信號(hào)通路、Ras 相關(guān)蛋白1(RAP1)通路等多個(gè)不同通路角度對(duì)冠心病合并抑郁進(jìn)行治療。

圖11 核心方治療冠心病合并抑郁的GO 分析

圖12 核心方治療冠心病合并抑郁的KEGG 富集分析

3 討 論

抑郁狀態(tài)是指一種以心境低落、興趣及愉快感明顯減退、精力降低等為主要臨床表現(xiàn)的復(fù)雜情緒狀態(tài)[7]。由于抑郁障礙均以情志異常為主要臨床表現(xiàn),故均屬于中醫(yī)“郁證”的范疇。因此,冠心病合并抑郁符合中醫(yī)“胸痹”及“郁證”的診斷范疇。

《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中云:“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及,陽(yáng)微陰弦,即胸痹而痛,所以然者,責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦,所以胸痹、心痛者,以其陰弦故也”。“陽(yáng)微陰弦”作為胸痹的主要病機(jī),認(rèn)為胸痹病發(fā)作主要和胸陽(yáng)不振及陰邪上擾相關(guān)。《古今醫(yī)統(tǒng)大全·郁證門(mén)》中云:“郁為七情不舒,遂成郁結(jié),既郁之久,變病多端”。龔?fù)①t在《壽世保元·郁病》中云:“郁者,結(jié)聚不得發(fā)越也。當(dāng)升不升,當(dāng)降不降,當(dāng)變化不得變化,故傳化失常,而郁病作矣。大抵諸病多有兼郁者,或郁久而生病,或病久而生郁,或藥雜亂而成郁,故凡病必參郁治”,認(rèn)為郁證的形成與情緒相關(guān),諸多疾病的生成皆與郁病相關(guān),而郁病日久則百病皆生。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》中云:“心者,君主之官,神明出焉”,認(rèn)為情緒與心密切相關(guān)。因此,可以認(rèn)為胸痹與郁證互為因果,相互關(guān)聯(lián),相互影響,本虛標(biāo)實(shí)為其核心。

3.1 從證素角度探討冠心病合并抑郁 “證”是指在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下,基于病人癥狀,對(duì)于疾病某一階段的總結(jié)性概括。對(duì)于冠心病合并抑郁的證候分析,不同醫(yī)家有不同的看法。孫聰[8]通過(guò)對(duì)臨床260例病人的觀(guān)察,認(rèn)為冠心病合并焦慮、抑郁主要分為氣滯血瘀證、痰阻心脈證、氣虛血瘀證及氣陰兩虛證。劉用[9]則認(rèn)為冠心病合并抑郁中醫(yī)證型以心血瘀阻證和肝氣郁結(jié)證為主,其次分別為痰火擾心證、心脾兩虛證、心腎陽(yáng)虛癥及心腎不交證。

證素作為癥狀和證型之間的橋梁,通過(guò)將冠心病合并抑郁出現(xiàn)頻次前15 位的癥狀進(jìn)行證素提取及積分統(tǒng)計(jì),可以發(fā)現(xiàn)冠心病合并抑郁的病位證素分別為肝、心、心神,病性證素分別為氣滯、血瘀、氣虛、血虛、陽(yáng)亢、陰虛、陽(yáng)虛。因此,在治療冠心病合并抑郁病人時(shí),可從上述角度考慮。

3.2 從高頻藥物探討冠心病合并抑郁 通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì),可以發(fā)現(xiàn)冠心病合并抑郁用藥頻次排前20 位的中藥分別為柴胡、甘草、丹參、白芍、川芎、茯苓、當(dāng)歸、郁金、香附、赤芍、酸棗仁、半夏、枳殼、三七、合歡皮、白術(shù)、陳皮、黨參、紅花、龍骨?？梢哉J(rèn)為,目前納入文獻(xiàn)在治療冠心病合并抑郁病人中多以理氣活血與益氣養(yǎng)血并重,與統(tǒng)計(jì)得出的證素結(jié)果相吻合。

3.3 從性味、歸經(jīng)探討冠心病合并抑郁 在四氣、五味、歸經(jīng)方面,冠心病合并抑郁的中藥歸經(jīng)以肝、心、脾經(jīng)為主,藥味以甘、辛、苦為主,藥性以溫、平、寒、微寒為主。甘能緩能補(bǔ),辛能行能散,苦能泄能燥能堅(jiān)。冠心病合并抑郁可歸為“胸痹”范疇,病性為本虛標(biāo)實(shí),辛可散血,苦可下血,用以祛邪。對(duì)于心病的治療,《素問(wèn)·至真要大論》曾云:“心欲軟,急食咸以軟之,用咸補(bǔ)之,甘瀉之”。對(duì)于這句任應(yīng)秋在《運(yùn)氣學(xué)說(shuō)》中解釋,“心火屬陽(yáng),陽(yáng)中要合有陰,如陽(yáng)氣偏盛高亢而不柔軟,便宜用咸味藥來(lái)柔軟他,或者用甘寒的藥物來(lái)瀉火,亢烈之火,得以柔瀉,這便是對(duì)心病最大的補(bǔ)益了”。

藥物歸經(jīng)方面,歸經(jīng)以肝、心、脾經(jīng)為主,肝喜調(diào)達(dá),肝心相關(guān)即氣血相關(guān),《血證論》中云:“肝屬木,木氣沖和條達(dá),不致遏郁,則血脈得暢”。同時(shí),肝為心之母,唐容川在《本草問(wèn)答》提出“心火生血尤賴(lài)以肝木生火。此是虛則補(bǔ)其母之義,故溫肝即是溫心”。同時(shí),從經(jīng)絡(luò)循行角度,肝心均過(guò)胸脅?？梢?jiàn)心、肝生理病理關(guān)系密切,故可從肝論治冠心病合并抑郁。脾屬中焦,主升清泌濁,功能失司則清濁不分,釀生痰濁,痰濁入于血脈則血脈不通,發(fā)為心痛。對(duì)于心脾同治治療冠心病,吳小平等[10]從腸道菌群的角度進(jìn)行審視,使心脾同治冠心病具有更前沿的科學(xué)內(nèi)涵。

3.4 冠心病合并抑郁中藥聚類(lèi)分析 通過(guò)對(duì)納入藥物進(jìn)行中藥聚類(lèi)分析,冠心病合并抑郁的類(lèi)方1 為逍遙散加減,在疏肝同時(shí)重視健脾養(yǎng)血,適用于肝郁脾虛的病人。劉金偉等[11]采用嗅球摘除抑郁模型大鼠,觀(guān)察逍遙散對(duì)該模型動(dòng)物行為學(xué)指標(biāo)和腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),逍遙散對(duì)大鼠海馬和皮質(zhì)中多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)含量的異常有不同程度的改善作用。類(lèi)方2 則為陳可冀院士的冠心Ⅱ號(hào)方加減,該方以理氣活血為主,重在養(yǎng)血活血、理氣解郁,對(duì)于血瘀較重的冠心病合并抑郁病人更為適宜。

3.5 核心方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討 通過(guò)對(duì)核心方藥物的活性成分進(jìn)行統(tǒng)計(jì),可以認(rèn)為芍藥甙酮、槲皮素、毛地黃黃酮、丹參酮ⅡA 等為主要活性成分。STAT 3、HSP90AA1、PIK3R1、MAPK3、PIK3CA、MAPK1、EP300、CTNNB1、HRAS 等為其主要治療靶點(diǎn)。通過(guò)KEGG分析,認(rèn)為核心方可通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)信號(hào)通路、與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE 信號(hào)通路、高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、RAP1 信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路等多途徑對(duì)冠心病合并抑郁起治療作用。

目前已有研究表明,芍藥甙酮、槲皮素、毛地黃黃酮、丹參酮ⅡA 等均可從不同角度對(duì)冠心病和抑郁起到一定的治療效果[12-15]。STAT3 作為其中Degree 值最高的靶點(diǎn),Lou 等[16]研究表明,STAT3 可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活來(lái)調(diào)節(jié)小鼠抑郁樣行為。在心肌細(xì)胞保護(hù)方面,目前研究認(rèn)為STAT3 主要通過(guò)上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管生成以及免受氧化劑和細(xì)胞凋亡,從而保護(hù)缺血心肌細(xì)胞[17]。AGE-RAGE 通路作為其顯著性較高的信號(hào)通路,目前已有研究表明,AGE 及其細(xì)胞受體RAGE、可溶性受體(sRAGE)和內(nèi)源性分泌型RAGE(esRAGE)可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[18]。冠心病的治療應(yīng)以降低AGE 水平、預(yù)防AGE 形成、降解體內(nèi)AGE、抑制RAGE 表達(dá)、阻斷RAGE、升高sRAGE 和使用抗氧化劑為目標(biāo)。

4 小 結(jié)

基于數(shù)據(jù)挖掘的冠心病合并抑郁的中醫(yī)藥診療規(guī)律研究發(fā)現(xiàn),冠心病合并抑郁的病位證素分別為肝、心、心神,病性證素分別為氣滯、血瘀、氣虛、血虛、陽(yáng)亢、陰虛、陽(yáng)虛。同時(shí),本研究從高頻藥物及聚類(lèi)方的角度分別對(duì)冠心病合并抑郁用藥進(jìn)行了進(jìn)一步的探討,認(rèn)為冠心病合并抑郁用藥以理氣活血與益氣養(yǎng)血并重。從性味、歸經(jīng)角度,冠心病合并抑郁以肝、心、脾經(jīng)為主,藥味以甘、辛、苦為主,藥性以溫、平、寒、微寒為主。

核心方則主要以芍藥甙酮、槲皮素、毛地黃黃酮、丹參酮ⅡA 等為主要活性成分,通過(guò)STAT 3、HSP90AA1、PIK3R1 等多個(gè)靶點(diǎn),通過(guò)KEGG 分析,認(rèn)為核心方可通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)信號(hào)通路、與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE 信號(hào)通路、高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、RAP1 信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路等多途徑對(duì)冠心病合并抑郁起治療作用。數(shù)據(jù)挖掘作為大數(shù)據(jù)應(yīng)用中的重要組成部分,基于數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)于臨床資料進(jìn)行再整合可以發(fā)現(xiàn)一些臨床中忽視的問(wèn)題,對(duì)臨床診療起到提示作用。