芎芍膠囊治療PCI 術(shù)后再狹窄的臨床療效和安全性的Meta 分析

許貴鵬,林寶虹,毛澤春,張 淼

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)包括經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)和冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù),已成為治療冠心病的有效方法。然而,PCI 術(shù)后的再狹窄一直是限制PCI 長(zhǎng)期療效的主要因素之一。近年來(lái),研究表明,藥物洗脫支架可以顯著降低再狹窄率。然而,在“現(xiàn)實(shí)世界”環(huán)境中,PCI 術(shù)后病人的臨床結(jié)果并不像我們預(yù)期的那么樂(lè)觀[1]。冠心病病人在PCI 術(shù)后往往恢復(fù)較慢,部分原因是其復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈病變、慢性并發(fā)癥如糖尿病等,進(jìn)而導(dǎo)致更頻繁的心絞痛復(fù)發(fā)。因此,需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)PCI 術(shù)后人群的綜合干預(yù)。從病理過(guò)程來(lái)看,再狹窄屬于中醫(yī)理論中的“心脈梗阻”和“血瘀”范疇。正如本課題組早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,具有活血作用的中藥制劑芎芍膠囊對(duì)抑制PCI 術(shù)后再狹窄具有有益的改善作用[2-3]。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上,本課題組按照循證醫(yī)學(xué)(EBM)的原則進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析,以進(jìn)一步證明常規(guī)西藥和芎芍膠囊聯(lián)合治療預(yù)防PCI 術(shù)后的有效性和安全性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)冠心病PCI 術(shù)后病人多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行定性定量分析,為冠心病病人PCI術(shù)后中西醫(yī)聯(lián)合治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2 研究對(duì)象 符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],中醫(yī)辨證屬血瘀型(包括氣虛血瘀等復(fù)合證型)[5],有行PCI 介入手術(shù)治療指征支架置入術(shù)成功的冠心病病人。性別、年齡及人種均不限。

1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組使用臨床常規(guī)的抗凝、降脂西藥治療或者常規(guī)西藥聯(lián)合安慰劑治療;試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芎芍膠囊或者安慰劑治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①PCI 術(shù)后移植血管病變;②嚴(yán)重左主干病變、嚴(yán)重心功能不全[射血分?jǐn)?shù)(EF)＜35%]、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、嚴(yán)重未控制的高血壓;③胰島素依賴型糖尿病,合并嚴(yán)重肝、腎、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神病、惡性腫瘤;④妊娠或哺乳期婦女;⑤參加其他臨床試驗(yàn)或拒絕簽署知情同意書(shū);⑥試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在明顯缺陷、錯(cuò)誤、資料不詳及未按規(guī)定用藥;⑦藥物不能耐受或過(guò)敏;⑧重復(fù)發(fā)表研究。

1.5 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)等數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限為2001 年1 月1 日—2021 年12月31 日,中文檢索策略為:“芎芍膠囊”O(jiān)R “芎芍”AND “冠心病”O(jiān)R “冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”O(jiān)R “PCI 術(shù)后”O(jiān)R “中西醫(yī)”O(jiān)R “中醫(yī)藥”,英文檢索策略為"Xiongshao capsule"OR"Xiongshao"AND"coronary heart disease" OR"percutaneous coronary intervention" OR" PCI" OR" Chinese and western medicine" OR"traditional Chinese medicine",由2 名研究者進(jìn)行獨(dú)立檢索完成并合議,如有異議,與第3 方討論解決。

1.6 主要結(jié)局指標(biāo) ①心絞痛復(fù)發(fā)率:復(fù)發(fā)心絞痛的病人占該組總?cè)藬?shù)的百分率,根據(jù)心絞痛發(fā)作的部位、誘因、性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、伴隨癥狀、緩解方式、與勞累的關(guān)系等判斷是否為心絞痛;②再狹窄發(fā)生率:冠狀動(dòng)脈造影示介入治療術(shù)后殘余狹窄＜50%,隨訪時(shí)冠狀動(dòng)脈造影示管腔直徑狹窄≥50%;③終點(diǎn)事件發(fā)生率:各終點(diǎn)事件嚴(yán)重度排序從大到小依次為死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、重復(fù)血管成形術(shù),當(dāng)病人發(fā)生1 個(gè)以上臨床終點(diǎn)事件時(shí)選擇最嚴(yán)重事件進(jìn)行分析;④血瘀證積分:根據(jù)量表觀察兩種方案術(shù)前及術(shù)后隨診期間血瘀證積分的變化;⑤最小管腔直徑:術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后隨訪時(shí)6 個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影病變血管最小管腔直徑變化;⑥狹窄程度:術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后隨訪時(shí)6 個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影病變血管狹窄程度變化;⑦不良反應(yīng)發(fā)生率:出現(xiàn)心律失常、粒細(xì)胞減少、胃痛、胃脹、惡心嘔吐、食欲不振、頭痛頭暈、皮膚潮紅及口干舌燥等不適癥狀。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析,二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為測(cè)量指標(biāo),連續(xù)變量采用均方差(MD)作為測(cè)量指標(biāo),上述指標(biāo)均給出95%置信區(qū)間(CI)。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性,若P＞0.1,I2＜50%,采用固定效應(yīng)模型;若P≤0.1,I2≥50%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性過(guò)大,進(jìn)行敏感性分析,或僅進(jìn)行描述性分析。漏斗圖表示潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 最初檢索獲得129 篇文獻(xiàn),剔重后獲得文獻(xiàn)89 篇,通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩,共剔除62 篇文獻(xiàn),得到27 篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩;復(fù)篩時(shí)認(rèn)真閱讀文獻(xiàn)全文,剔除不符合文獻(xiàn)20 篇,最終得到RCT 7 篇[6-12]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入7 篇文獻(xiàn)涉及938例病人,其中,對(duì)照組464 例,試驗(yàn)組474 例。1 篇研究[11]未提供男女病人比例數(shù)據(jù)。對(duì)納入研究中對(duì)照組和試驗(yàn)組病人的年齡、性別、病程等基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),基線可比。詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)所納入的7 篇RCT 用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)[13]的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),內(nèi)容包括:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②是否應(yīng)用分配方案的隱藏;③是否存在測(cè)量偏倚;④是否存在實(shí)施偏倚;⑤是否存在隨訪偏倚,是否數(shù)據(jù)結(jié)果完整;⑥是否存在選擇性報(bào)告偏倚;⑦是否描述了其他偏倚的來(lái)源。具體結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛復(fù)發(fā)率 有4 項(xiàng)研究[8-11]對(duì)心絞痛復(fù)發(fā)率進(jìn)行了報(bào)道,異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.40,I2=0%,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛復(fù)發(fā)率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.30,95%CI(0.23,0.40),P＜0.000 01],提示試驗(yàn)組在降低心絞痛復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組心絞痛復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 再狹窄發(fā)生率 6 項(xiàng)研究[6-8,10-12]對(duì)再狹窄發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道,異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.09,I2=48%,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組再狹窄發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56,95%CI(0.45,0.70),P＜0.000 01],提示試驗(yàn)組在降低再狹窄發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組再狹窄發(fā)生率比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 終點(diǎn)事件發(fā)生率 4 項(xiàng)研究[8-11]報(bào)道了終點(diǎn)事件發(fā)生率,異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.97,I2=0%,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.47,95%CI(0.33,0.67),P＜0.000 1],提示試驗(yàn)組在改善終點(diǎn)事件發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較的Meta 分析森林圖

2.4.4 血瘀證積分 4 項(xiàng)研究[9-12]報(bào)道了血瘀證積分,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.08,I2=55% ,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組血瘀證積分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.92,95%CI(-7.74,-4.10),P＜0.000 01],提示試驗(yàn)組在改善血瘀證積分方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組血瘀證積分比較的Meta 分析森林圖

2.4.5 最小管腔直徑 4 項(xiàng)研究[7-10]報(bào)道了PCI 治療前后的最小管腔直徑,異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.22,I2=32%,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組最小管腔直徑比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.47,95%CI(0.35,0.59),P＜0.000 01],提示試驗(yàn)組在改善最小管腔直徑方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組最小管腔直徑比較的Meta 分析森林圖

2.4.6 狹窄程度 2 項(xiàng)研究[9-10]報(bào)道了治療前后的狹窄程度,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.31,I2=3%,說(shuō)明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組狹窄程度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-13.71,95%CI(-18.09,-9.33),P＜0.000 01],提示試驗(yàn)組在改善狹窄程度方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組狹窄程度比較的Meta 分析森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 項(xiàng)研究[8,10]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率,異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.74,I2=0%,說(shuō)明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.55,95%CI(0.26,9.24),P＞0.05],提示試驗(yàn)組與對(duì)照組在誘發(fā)或改善病人不良反應(yīng)發(fā)生方面無(wú)明顯差異。詳見(jiàn)圖10。

圖10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta 分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究數(shù)最多的再狹窄發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析,結(jié)果顯示,6 項(xiàng)研究對(duì)稱性分布較差,說(shuō)明有一定的發(fā)表偏倚存在。詳見(jiàn)圖11。

圖11 再狹窄發(fā)生率漏斗圖

2.6 敏感性分析 對(duì)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的血瘀證積分進(jìn)行敏感性分析,去除任何一項(xiàng)研究后,與未剔除之前的結(jié)果進(jìn)行比較,Meta 分析結(jié)果均顯示,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),統(tǒng)計(jì)學(xué)意義未改變,提示穩(wěn)定性較好,表明結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

2.7 安全性分析 本研究納入的7 篇RCT 中,有2篇[8,10]報(bào)道了試驗(yàn)中發(fā)生的不良反應(yīng):試驗(yàn)組有3 例(共236 例)出現(xiàn)了不良反應(yīng),如粒細(xì)胞減少等,發(fā)生率為1.27%,對(duì)照組2 例(共230 例)出現(xiàn)了消化道不良反應(yīng),如胃部不適、胃脹、胃痛等,發(fā)生率為0.86%,試驗(yàn)組和對(duì)照組病人血壓、心率,血、尿和糞便常規(guī)檢查以及肝腎功能與開(kāi)始時(shí)測(cè)量結(jié)果比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示應(yīng)用芎芍膠囊治療冠心病PCI 術(shù)后具有一定的安全性。

3 討 論

Gruntzig 在1977 年9 月進(jìn)行了世界上第1 例PTCA,開(kāi)啟了介入心臟病學(xué)的重要時(shí)代。此后30 余年,PTCA 及隨后發(fā)展起來(lái)的血管內(nèi)支架植入術(shù)在世界范圍內(nèi)迅速普及,成為冠心病的主要有效療法之一。盡管無(wú)需開(kāi)胸即可實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建,但再狹窄已成為限制PCI 長(zhǎng)期療效的主要因素,通常發(fā)生在PCI 術(shù)后6～9 個(gè)月。有研究統(tǒng)計(jì),目前PCI 術(shù)后再狹窄率由PTCA 時(shí)代的30%～50%降低并維持在20%～35%的水平。近年來(lái),藥物洗脫支架的應(yīng)用顯著降低了高危病人的再狹窄率,為預(yù)防再狹窄做出了巨大貢獻(xiàn),但是否會(huì)增加遠(yuǎn)期血栓的發(fā)生率仍有爭(zhēng)議[14-15]。此外,藥物洗脫支架在實(shí)際應(yīng)用中的再狹窄率仍需進(jìn)一步求證更新。

PCI 術(shù)后再狹窄的機(jī)制與球囊擴(kuò)張或支架植入引起的動(dòng)脈血管壁損傷、隨后的血小板黏附聚集、生長(zhǎng)因子的釋放、血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的積聚以及內(nèi)膜增生和血管重塑等因素有關(guān)。這一病理過(guò)程類似于中醫(yī)學(xué)中的“心脈阻塞”和“血瘀證”。中醫(yī)藥在防治冠心病PCI 術(shù)后再狹窄方面的療效逐漸受到認(rèn)可的研究報(bào)道也越來(lái)越多,已有研究證實(shí),再狹窄與血瘀證有一定的關(guān)系,濃縮血府逐瘀丸與再狹窄的發(fā)生有關(guān),血府逐瘀方是經(jīng)典活血方,能抑制再狹窄形成,減少PCI 術(shù)后復(fù)發(fā)性心絞痛,緩解血瘀癥狀;然而,血府逐瘀丸組和安慰劑組的再狹窄率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與樣本量較小有關(guān)[16-17]。川芎-赤芍藥對(duì)是血府逐瘀湯的核心藥對(duì),為相須增效的代表性藥對(duì),是陳可冀院士治療冠心病PCI 術(shù)后的常用藥對(duì),進(jìn)一步將其簡(jiǎn)化為有效成分川芎醇和芍藥苷,二者即組成芎芍膠囊。實(shí)驗(yàn)研究表明,芎芍膠囊能顯著抑制動(dòng)物冠狀動(dòng)脈損傷模型的內(nèi)膜增生和血管重塑[18-19]。考慮到這些前期基礎(chǔ)研究結(jié)果,本研究進(jìn)一步對(duì)臨床活血化瘀中藥制劑芎芍膠囊治療PCI 介入術(shù)后再狹窄的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),為芎芍膠囊治療PCI 介入術(shù)后再狹窄提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究納入對(duì)照組使用臨床常規(guī)的抗凝、降脂西藥治療或者常規(guī)西藥聯(lián)合安慰劑治療,試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芎芍膠囊的RCT,并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)局指標(biāo)有心絞痛復(fù)發(fā)率、再狹窄發(fā)生率、終點(diǎn)事件發(fā)生率、血瘀證積分、最小管腔直徑、狹窄程度、不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta 分析結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,以芎芍膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療的試驗(yàn)組在心絞痛復(fù)發(fā)率、再狹窄發(fā)生率、終點(diǎn)事件發(fā)生率、血瘀證積分、最小管腔直徑和狹窄程度方面均有明顯改善,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),不良反應(yīng)方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),說(shuō)明在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用芎芍膠囊治療效果更加穩(wěn)定可靠,無(wú)不良反應(yīng)增加,安全性較高。

早期的體內(nèi)體外研究表明,芎芍膠囊可通過(guò)抑制球囊血管成形術(shù)后內(nèi)膜增生而阻礙病理性血管重塑,證實(shí)芎芍膠囊是一種有效的口服抗再狹窄藥物[18,20]。在迄今為止測(cè)試的不同種類的藥物中,西羅莫司和紫杉醇這兩種在涂層支架中顯示出療效的藥物與芎芍膠囊具有相似的抗增殖作用。然而,這兩種藥物都通過(guò)不同的分子機(jī)制發(fā)揮作用。西羅莫司抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),這是一種參與細(xì)胞外有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的酶,而紫杉醇能穩(wěn)定微管并將細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的M 期[21]。這些結(jié)果為確定芎芍膠囊分子靶點(diǎn)的進(jìn)一步機(jī)制探索研究提供了有力的支持和科學(xué)依據(jù)。

4 小 結(jié)

隨著介入治療的普及,中西醫(yī)結(jié)合對(duì)冠心病PCI治療后病人的干預(yù)是否有益已越來(lái)越受到關(guān)注。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明,芎芍膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療能明顯減少冠心病病人PCI 術(shù)后心絞痛的復(fù)發(fā),并在一定程度上抑制再狹窄的形成,具有廣闊的應(yīng)用前景。然而,這種聯(lián)合治療是否能改善PCI 術(shù)后病人的長(zhǎng)期預(yù)后并降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率仍需進(jìn)一步證實(shí)。鑒于此,需要開(kāi)展更多大樣本、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步加以驗(yàn)證。