腹膜后惡性外周神經(jīng)鞘瘤的臨床特征及外科診治分析

唐茂盛 肖萌萌 陳小兵 鄒博遠 李文杰 羅成華

(北京大學國際醫(yī)院腹膜后腫瘤外科，北京 102206)

惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是罕見的起源于外周神經(jīng)或顯示神經(jīng)鞘不同成分分化的軟組織肉瘤，常發(fā)生在軀干、四肢、頭頸等外周神經(jīng)分布的區(qū)域，約占軟組織肉瘤的5%[1]。MPNST的病因分類為散發(fā)性，或繼發(fā)于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NF1)，或與放射暴露有關，其組織形態(tài)多樣且復雜，容易與其他軟組織肉瘤混淆。腹膜后MPNST罕見，容易侵犯周圍組織器官，遠期預后差，在臨床鑒別診斷和綜合治療方面仍存在較多難點和爭議。本文回顧性分析2015年4月～2021年10月16例腹膜后MPNST手術的臨床資料，以提高對該疾病的認識。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組16例，男10例，女6例。年齡21～59歲，中位數(shù)35歲。腹脹腹痛6例，腰腿部疼痛5例，體檢發(fā)現(xiàn)5例。散發(fā)12例；4例繼發(fā)于NF1，其中2例發(fā)生于診斷NF1后的5、10年，2例年輕患者(21、25歲)腫瘤出現(xiàn)癥狀后診斷NF1，并且有家族史。均無放射暴露史。初次手術14例；再次手術2例，其中1例初次手術病理為去分化脂肪肉瘤，術后20個月局部復發(fā)，1例初次手術病理為MPNST，術后13個月局部復發(fā)。查體9例可觸及腹部包塊，2例有單側下肢凹陷性水腫。

均行腹部增強CT檢查，2例加行MRI檢查，提示腹膜后腫瘤，單發(fā)13例，多發(fā)3例；腫瘤最大徑5～30 cm，(16.53±7.12)cm，其中13例≥10 cm；腫瘤呈圓形、橢圓形或不規(guī)則分葉狀，8例腫瘤內(nèi)部有壞死或囊性變，3例有點狀粗大鈣化；腫瘤增強動脈期明顯不均勻強化，靜脈期強化進一步持續(xù)并略加強。增強CT提示5例腫瘤包繞或侵犯周圍重要血管，包括腎動靜脈、腹主動脈、腹腔干、下腔靜脈、髂動靜脈等(圖1)。均未行PET-CT檢查。術前影像考慮為惡性腫瘤11例，不明確5例。

6例術前穿刺活檢(我院4例，外院2例)，均為超聲引導下穿刺，3例診斷MPNST，2例提示惡性間葉源性腫瘤，1例不除外神經(jīng)鞘瘤惡變。

1.2 手術方法

術前均行多學科綜合團隊(multiple disciplinary team，MDT)討論，由腹膜后腫瘤外科、影像科、病理科、腫瘤內(nèi)科等組成，術前行臨床診斷并制定手術方案。

手術均由同一手術組完成，腹部正中切口，腫瘤范圍大時加行側方切口形成“T”形切口，充分暴露腫瘤邊界范圍，應用超聲刀、高凝電刀沿腫瘤邊界分離。腫瘤可能侵犯周圍組織時，聯(lián)合多臟器切除，以期獲得陰性切緣。腫瘤壓迫輸尿管時，術前在膀胱鏡下放置輸尿管支架，以防止術中損傷輸尿管。腫瘤常需要一并切除累及的神經(jīng)，可能導致相應的功能障礙。包繞重要血管或重要神經(jīng)的腫瘤無法切除時，選擇分塊姑息性切除。

5例術后行多柔比星、異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，2例姑息性切除者實施局部放療。術后每3～6個月通過門診及電話隨訪，復查腹盆部增強CT，隨訪至2022年3月10日。

2 結果

2.1 手術情況

手術均順利實施。R0切除為鏡下病理切緣陰性，R1切除為肉眼下切除干凈，R2切除為姑息切除有殘留。由于腹膜后腫瘤R0切除在實際手術中很難判定，因此將R0或R1切除定義為完整切除。本組完整切除10例，姑息切除6例(殘留原因包括5例嚴重侵犯并包繞腹腔干、腎動靜脈、腰動脈、下腔靜脈等重要血管，1例侵犯股神經(jīng))。6例行聯(lián)合多臟器或重要血管切除，包括單側腎、腎上腺切除2例，部分結腸切除1例，部分結腸、部分輸尿管切除1例，部分直腸、部分膀胱及輸尿管切除1例，腹腔干及部分下腔靜脈切除1例。手術時間180～540 min，(308.0±85.2)min。術中出血量100～6000 ml，中位數(shù)2000 ml，其中10例>1000 ml，術中輸血11例。術后并發(fā)癥6例，包括腹腔感染2例，給予穿刺引流沖洗好轉；腎功能不全2例，給予控制輸液、維持水電解質平衡、利尿后好轉；尿漏1例，放置輸尿管支架、雙套管腹腔沖洗2周好轉；術后出血1例，再次手術止血。死亡1例，術中出血量達5000 ml，術后長期ICU治療，術后4個月因真菌感染死亡。

2.2 病理特點

腫瘤呈圓形或不規(guī)則形態(tài)，有不完整的纖維假性包膜，切面灰紅或灰白，質地硬或魚肉狀，局灶半透明，伴有黏液樣改變，伴有不同程度的出血、壞死和囊性變。3例結直腸、1例腎臟受侵犯，鏡下見瘤細胞呈束狀、魚骨狀、條索狀排列，瘤細胞呈短紡錘形、卵圓形、梭形，胞質嗜酸性，瘤細胞中重度異型性，核分裂象易見，5～20個/10HPF，可見病理性核分裂象(圖2A)。腫瘤可見致密區(qū)與稀疏區(qū)交替分布，部分可見良性神經(jīng)鞘瘤或良性神經(jīng)纖維瘤成分，2例伴橫紋肌母細胞分化，考慮為惡性蠑螈瘤(圖2B)。免疫組化：S-100陽性(10/16)，CD34陽性(8/16)，平滑肌肌動蛋白(SMA)陽性(4/16)，結蛋白(desmin)局灶陽性(2/16)，MyoD1局灶陽性(2/16)，Ki-67增殖指數(shù)20%～80%(13/16)。法國國家聯(lián)邦癌癥中心(FNCLCC)組織學分級Ⅱ級5例，Ⅲ級11例。

2.3 隨訪結果

1例姑息切除者術后10個月失訪，余15例術后隨訪時間3～52個月，中位18.0月。10例完整切除者5例局部復發(fā)，復發(fā)時間6～24個月，中位數(shù)12個月。3例肺轉移，分別為術后6、12、22個月。9例死亡，均與腫瘤相關。

16例中位生存期24個月。用SPSS23.0統(tǒng)計軟件Kaplan-Meier法繪制生存曲線，完整切除10例中位生存期25.0月，姑息性切除6例中位生存期14.0月(圖3A)；散發(fā)性12例中位生存期24個月，繼發(fā)NF1的4例中位生存期8個月(圖3B)。

圖1 腹膜后惡性外周神經(jīng)鞘瘤的CT表現(xiàn)：A.腫瘤包繞腹腔干；B.腫瘤伴有囊實性壞死，腫瘤實質中高度強化；C.右側髂骨內(nèi)外側多發(fā)性腫瘤占位；D.腫瘤內(nèi)部伴有出血、壞死、囊性變，周圍為纖維假包膜，實質伴有中度強化，侵犯左側股神經(jīng)及腹壁 圖2 腹膜后惡性外周神經(jīng)鞘瘤的病理表現(xiàn)：A.腫瘤見梭形細胞成分，核分裂象約10個/10HPF(HE染色 ×100)；B.惡性蠑螈瘤，細胞中度異型，核分裂象5個/10HPF，可見灶片狀分布的細胞胞漿豐富，嗜酸性，呈橫紋肌樣分化(HE染色 ×100) 圖3 生存曲線：A.完整切除(n=10)與姑息性切除(n=6)；B.散發(fā)(n=12)與NF1繼發(fā)(n=4)

3 討論

MPNST為高度惡性的軟組織肉瘤，多數(shù)起源于外周神經(jīng)及各種神經(jīng)鞘細胞，該腫瘤既不是由單純的良性鞘瘤惡變而來，也不是由單一的神經(jīng)鞘瘤細胞構成，而是一種異質性的神經(jīng)源性腫瘤[2]。WHO曾用“惡性施萬細胞瘤”、“神經(jīng)纖維肉瘤”、“惡性神經(jīng)鞘瘤”等名稱表明其起源及惡性行為，為避免混淆，WHO于2002年將上述名稱更改為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)，于2013年將MPNST歸入軟組織腫瘤[3]，包括上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘瘤及惡性蠑螈瘤(橫紋肌母細胞分化)2個特殊亞型。MPNST的組織發(fā)生類型主要為3種[4]，約50%為散發(fā)，約40%繼發(fā)于NF1，NF1患者發(fā)生MPNST的比例為2%～5%，顯著超過一般人群[5]。對于繼發(fā)于NF1的MPNST，查體可發(fā)現(xiàn)全身多處皮膚牛奶咖啡色斑和彌漫的皮膚NF。MPNST也可以在放射暴露后發(fā)展[6]。

腹膜后MPNST的CT可以表現(xiàn)為孤立性或彌漫性腫塊，因腹膜后間隙大且出現(xiàn)癥狀晚，部分腫瘤發(fā)現(xiàn)時已很大，本組最大為30 cm，13例最大徑≥10 cm。腹膜后MPNST容易侵犯周圍組織和器官，CT可見不規(guī)則毛刺樣改變，腫瘤內(nèi)部出血、壞死、囊性變顯著，實質部分呈不同程度、不同方式的強化，可表現(xiàn)為斑塊狀、網(wǎng)格狀，強化程度可以稍高或明顯高于肌肉，但多數(shù)不均勻，在靜脈期可進一步持續(xù)強化[7]。腫瘤可以包繞、侵犯腹膜后重要血管，影像學惡性表現(xiàn)較為明顯，本組11例(69%)術前MDT通過影像腫瘤侵犯周圍組織或血管等表現(xiàn)，判斷為惡性可能。

作為一種多來源的異質性外周神經(jīng)腫瘤，MPNST組織學形態(tài)復雜多變，病理診斷極為復雜和困難，是軟組織腫瘤中最難診斷的腫瘤之一，需要免疫組化輔助診斷，S-100是最常用的免疫標記物，在MPNST表達陽性率為50%～70%，多為局灶或斑片狀，染色強度較弱或散在。伴隨不同的異源性成分和不同比例含量的成纖維細胞，腹膜后MPNST也可表達SOX10、CD34、p53、desmin等[8]。S-100陰性時診斷難度加大，鏡下可見良性神經(jīng)纖維瘤或腫瘤與神經(jīng)關系密切有助于診斷[9]。MPNST的診斷必須符合以下條件之一[10]：①腫瘤起自于NF1，尤其是叢狀神經(jīng)纖維瘤；②腫瘤起自于周圍神經(jīng)；③腫瘤從良性神經(jīng)腫瘤發(fā)展而來，特別是神經(jīng)纖維瘤；④腫瘤具有顯示施萬細胞分化的組織學特征，且免疫組化和(或)電鏡觀察顯示腫瘤具有施萬細胞分化。

腹膜后MPNST惡性程度高，侵襲力極強，手術是首選的治療方法，完整切除腫瘤是降低復發(fā)和提高預后的前提，腫瘤的位置、大小、與周圍組織的關系影響手術進程和療效。本組6例因包繞血管或侵犯周圍重要組織造成手術操作困難，從而導致腫瘤殘留。MPNST可以發(fā)生遠處淋巴結及血液循環(huán)轉移，導致肺、肝、腹膜、骨骼等轉移。本組術后肺轉移3例。Porter等[11]的研究包括123例各部位MPNST，其中散發(fā)90例，33例繼發(fā)于NF1，結果顯示5年總生存率為51%，繼發(fā)于NF1者總生存率明顯低于散發(fā)性MPNST(32% vs. 60%，P=0.01)。本組NF1繼發(fā)與散發(fā)組中位生存期分別為8個月和24個月。LaFemina等[12]的研究納入105例MPNST，其中散發(fā)49例，42例繼發(fā)于NF1，放射相關14例，多因素分析顯示腫瘤大(HR=1.08，95%CI：1.04～1.13，P<0.001)和切緣陽性(HR=3.30，95%CI：1.74～6.28，P<0.001)與疾病特異性生存率更差相關。本組遠期生存率低，考慮是腫瘤位于腹膜后深在組織且腫瘤體積大，腫瘤分級高，Ki-67增殖指數(shù)高。本組姑息性切除者生存期短，與Sharma等[13]的報道一致。

MPNST術后聯(lián)合放療及化療的效果尚有爭議，對繼發(fā)于NF1的MPNST，化療似乎并不能降低死亡率[1]。Higham等[14]的研究中，應用異環(huán)磷酰胺/多柔比星等方案，NF1繼發(fā)MPNST部分緩解(PR)17.9%(5/28)，散發(fā)MPNST為44.4%(4/9)。Valentin等[15]回顧分析353例MPNST，294例接受治療性手術，其中173例行輔助治療(主要是放療)，60例行新輔助治療(主要是化療)，單因素分析顯示放療可能延長無病生存期(PFS)和總生存期(OS)，完全切除并輔以放療可能是最佳治療方法。但該研究多數(shù)為四肢MPNST，腹膜后MPNST實施放療的證據(jù)有限且實施條件受限，仍需進一步研究。Bishop等[16]的研究顯示手術聯(lián)合放療可以提供有效的局部控制。位于腹膜后的腫瘤范圍廣泛，往往無法開展放療，本組僅2例術后輔助放療，5例術后輔助化療，遠期療效仍有待進一步隨訪。

綜上所述，MPNST伴有多種異源性分化，臨床診斷困難。由于腹膜后MPNST患病率低，有必要聯(lián)合多中心協(xié)作開展臨床研究。手術是腹膜后MPNST重要的治療手段，完整切除可能提高遠期預后，應盡量完整切除，爭取切緣達到組織學陰性。建議多學科綜合治療，包括外科手術、放療及有選擇性的化療，以期取得更好的預后。