基于OpenFDA挖掘與評價(jià)吡侖帕奈上市后的不良反應(yīng)

張 科，李 波，宋 崟，袁恒杰，李正翔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)方面的慢性疾病，是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的短暫性大腦功能障礙。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，癲癇的總體患病率為0.70%，年發(fā)病率為28.8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為0.46%。按以上調(diào)查數(shù)據(jù)計(jì)算，中國約有900多萬的癲癇患者，其中活動(dòng)性癲癇患者占一半以上，同時(shí)每年新增約40萬的癲癇患者[1-3]。癲癇患者需接受長期抗驚厥治療，使用較多的是抗癲癇發(fā)作藥物(ASMs)。吡侖帕奈是第3代新型ASMs，為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)拮抗劑[4]。主要作用機(jī)制為選擇性抑制突觸后AMPAR誘導(dǎo)鈣離子增加，調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性，減少神經(jīng)元過度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用[5-6]。 2012年10月23日吡侖帕奈經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2019年12月經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)在中國上市。吡侖帕奈成為中國癲癇治療領(lǐng)域首個(gè)上市的非競爭性AMPAR拮抗劑，適應(yīng)證為成人和4歲及以上兒童癲癇部分發(fā)作(伴或不伴有繼發(fā)性全面發(fā)作)患者的加用治療[7]。由于吡侖帕奈在我國上市時(shí)間較晚，其相關(guān)的不良反應(yīng)(ADR)等安全性研究數(shù)據(jù)及相關(guān)研究較少見。因此，對其ADR進(jìn)行挖掘和分析具有較為重要的意義。2014年6月2日FDA啟動(dòng)了在線的美國食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)公開項(xiàng)目(OpenFDA)，該數(shù)據(jù)庫采用的是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，共收錄了2004年至今約1 200萬份藥品不良事件報(bào)告，是目前ADR信號發(fā)掘和分析的主要數(shù)據(jù)來源[8]?；贠penFDA的ADR挖掘和分析是目前主流的ADR監(jiān)測手段。采用適當(dāng)?shù)男盘柾诰蚍椒▽DR自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號挖掘及分析，不僅能發(fā)現(xiàn)新的潛在ADR，也能對已知ADR的信號強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)、排序，識別潛在的高危安全性信號，為藥物臨床安全使用提供可靠依據(jù)[9]。本研究應(yīng)用OpenFDA在線數(shù)據(jù)庫，采用報(bào)告比值比(ROR)法對吡侖帕奈ADR進(jìn)行了信號挖掘和分析，獲得的結(jié)果將為該藥的臨床安全使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

打開OpenFDA在線數(shù)據(jù)平臺(https://open.fda.gov/)，進(jìn)入APIs模塊中藥品不良事件檢索端點(diǎn)(Drug APIS Endpoints)；點(diǎn)擊Adverse Events，選擇Explore the API with an interative chart交互式圖表模塊，根據(jù)不同的字段對ADR事件患者性別、年齡、呈報(bào)國家、呈報(bào)人群、嚴(yán)重性等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索，獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1研究方法

以“吡侖帕奈”為目標(biāo)藥品，限定檢索詞通用名“generic-name”為“Perampanel”、商品名“brand-name”為“Fycompa”在字段patient.drug.medicinal product中進(jìn)行復(fù)合檢索[在自定義參數(shù)中輸入的檢索式：patient.drug.medicinal product：(Perampanel+Fycompa)]；因吡侖帕奈在美國上市時(shí)間為2012年10月23日，故檢索時(shí)間為 2012年10月23日至2021年12月22日。根據(jù)研究的不同數(shù)據(jù)需求，在選擇框中選擇不同的參數(shù)篩選字段獲取對應(yīng)的數(shù)據(jù)及圖表。同時(shí)，采用 《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》中藥物ADR術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類(SOC分類)和首選術(shù)語(PT)進(jìn)行相應(yīng)檢索。

1.2.2ADR信號檢測

采用比例失衡法中的ROR法對ADR信號進(jìn)行檢測。ROR是比值失衡法中最常用的一種ADR信號挖掘方法，該方法靈敏度較高，且能消除較多偏倚，計(jì)算過程使用四格表法[10]。當(dāng)ADR報(bào)告例數(shù)大于或等于3例、且ROR的95%可信區(qū)間(95%CI下限)>1時(shí)即生成一個(gè)可疑信號，ROR值的大小表示藥物與ADR之間關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)弱[9]。

2 結(jié) 果

2.1 ADR報(bào)告構(gòu)成情況

2012年10月23日至2021年12月22日FDA共收到ADR事件報(bào)告10 931 315例，其中吡侖帕奈相關(guān)報(bào)告3 983例，占全部ADR的0.04%，年度分布情況見圖1。上市第1年ADR事件報(bào)道僅13例，次年達(dá)到85例，隨后ADR事件報(bào)道例數(shù)逐年上升，2019年達(dá)最高點(diǎn)，共提交了709例ADR事件報(bào)告。ADR主要呈報(bào)國家數(shù)量分布：美國1 351例(33.92%)，日本720例(18.08%)，德國317例(7.96%)，法國268例(6.73%)，英國224例(5.62%)，合計(jì)占 72.31%(2 880/3 983)；ADR年齡統(tǒng)計(jì)得到ADR數(shù)2 711例，少于總的ADR數(shù)量，分析原因可能是報(bào)告時(shí)缺少了年齡相關(guān)信息。ADR年齡分布以小于40歲為主[1 627例(60.01%)]，40～65歲795例(29.32%)，>65歲老年患者僅占10.66%。嚴(yán)重ADR(包括死亡、危及生命、住院、致殘、先天畸形及其他嚴(yán)重事件)3 166例(79.49%)。

圖1 吡侖帕奈ADR年度報(bào)告分布情況

2.2 ADR信號及強(qiáng)度

檢測出ADR報(bào)告例數(shù)大于或等于3例、且ROR的95%CI(下限)>1時(shí)，ADR風(fēng)險(xiǎn)信號56個(gè)，涉及ADR報(bào)告3 955例次。56個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度中涉及7個(gè)系統(tǒng)器官，包括精神病類、代謝及營養(yǎng)失調(diào)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟疾病和眼器官疾病，但在各系統(tǒng)器官中總體信號存在差異，見表3。56個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號所涉及的ADR 40個(gè)與說明書一致，停藥驚厥、顱腦損傷、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、吸入性肺炎等16個(gè)信號說明書均未收錄，尤其是停藥驚厥、顱腦損傷，應(yīng)引起高度重視。見表4。

表1 各SOC分類中吡侖帕奈的總體ADR信號強(qiáng)度

表2 各SOC分類中吡侖帕奈具體的ADR信號檢測結(jié)果

續(xù)表2 各SOC分類中吡侖帕奈具體的ADR信號檢測結(jié)果

3 討 論

3.1 ADR報(bào)告構(gòu)成情況分析

吡侖帕奈相關(guān)ADR報(bào)告在美國上市第1年僅13例，主要原因是由于其上市時(shí)間為當(dāng)年的10月份以后，僅報(bào)告了2個(gè)月的ADR。此后，隨著藥物推廣和臨床使用的增加，ADR事件報(bào)告例數(shù)逐年持續(xù)上升。通過ADR呈報(bào)國家來看，主要ADR事件來自歐美、日本等發(fā)達(dá)國家，而在中國等亞洲國家(除日本外)的報(bào)告相對較少，主要原因與ADR上報(bào)數(shù)據(jù)的來源及不同國家上市時(shí)間差異有關(guān)。ADR報(bào)告主要發(fā)生年齡為40歲，>65歲老年患者僅占10.66%，主要是由于吡侖帕奈批準(zhǔn)的適應(yīng)證為成人和大于或等于4歲兒童癲癇部分發(fā)作(伴或不伴有繼發(fā)性全面發(fā)作)患者的加用治療。報(bào)告中嚴(yán)重ADR占總數(shù)的79.49%，包括死亡、危及生命、住院、致殘、先天畸形及其他嚴(yán)重事件，提示在臨床使用中醫(yī)療人員和陪伴患者的家人應(yīng)密切關(guān)注藥物ADR，警惕嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.2 篩選出的ADR信號分析

本研究綜合ADR報(bào)告例數(shù)及ADR信號強(qiáng)度發(fā)現(xiàn)，吡侖帕奈ADR主要集中在精神病類、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)失調(diào)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟疾病及眼器官疾病。風(fēng)險(xiǎn)信號異常強(qiáng)烈者有殺人意念、停藥驚厥、敵對情緒及顱腦損傷，其中殺人意念和敵意在說明書中有相應(yīng)告知，停藥驚厥和顱腦損傷說明書中未提及。殺人意念是一種常見的精神類癥狀，用于表達(dá)對殺人的想法。出現(xiàn)這種癥狀時(shí)有一系列的殺人想法，從模糊的復(fù)仇想法至詳細(xì)的、完全制訂的計(jì)劃，而不涉及行為本身，許多有殺人念頭的人不會殺人[11]。因此，對使用吡侖帕奈治療的患者若出現(xiàn)有攻擊和敵對等情緒和行為模式發(fā)生明顯變化時(shí)，患者的家人應(yīng)立即告知醫(yī)療人員，必要時(shí)藥物應(yīng)減量或停用。吡侖帕奈引起的顱腦損傷ADR，具體類型未知，說明書也未提及。通過與藥品說明書對比發(fā)現(xiàn)，本研究ADR信號相關(guān)性結(jié)果與藥品說明書收錄的基本吻合。另外，未被收錄在藥品說明書中的陽性信號，有些(如憤怒、異常行為、錯(cuò)覺、憂慮、妄想、幻覺、煩躁、昏迷等)為藥品說明書中已記錄的ADR的具體表現(xiàn)。而注意力不集中、認(rèn)知障礙、記憶力減退、健忘、譫妄等并未記載在藥品說明書中，但已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，這些ADR對臨床使用具有一定的指導(dǎo)價(jià)值[12]。停藥驚厥、顱腦損傷、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、吸入性肺炎、鎮(zhèn)靜、低鈉血癥、高血糖癥未記載在藥品說明書中，也有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床使用中需要特別關(guān)注。其中顱腦損傷、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、吸入性肺炎這幾個(gè)ADR可能與癲癇本身是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有關(guān)。

3.3 本研究的不足

本研究存在以下幾點(diǎn)不足：(1) FAERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫，上報(bào)人員有醫(yī)療機(jī)構(gòu)專業(yè)人士，也有普通患者，上報(bào)的ADR數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，因此，使用OpenFDA對ADR進(jìn)行挖掘會出現(xiàn)一定的偏倚；(2)使用OpenFDA獲取的ADR數(shù)據(jù)只能看到最終的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，沒有ADR原始信息，因此，無法準(zhǔn)確判斷療程、共病、藥物使用情況等因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚；(3)目前收集到的ADR報(bào)告主要來自歐美和日本等國家，由于存在種族差異，這些ADR事件是否在我國人群存在尚需進(jìn)一步研究和確定；(4)采用ROR法檢測得到的風(fēng)險(xiǎn)信號僅表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但藥物與ADR之間的必然因果關(guān)系尚需通過進(jìn)一步臨床研究和評估才能確定。

綜上所述，本研究基于信號挖掘方法對吡侖帕奈的ADR信號進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)了一些說明書未提及的風(fēng)險(xiǎn)信號。因此，吡侖帕奈臨床使用中除關(guān)注說明書中的ADR外，還應(yīng)加強(qiáng)說明書未提及ADR的監(jiān)測，以確保臨床安全用藥。