經鼻給藥在兒童口腔舒適化診療中的應用

周紫椰(綜述)，陳宇江，韓欣欣，郭明珠，陳鵬，王小競(審校)

牙科恐懼癥是兒童口腔診療中常見的問題，其患病率為10%～20%[1]。這種恐懼情緒可能來源于陌生的診室環(huán)境、父母的焦慮及患兒對疼痛的恐懼等。臨床最常用的非藥物行為管理方法可緩解或消除部分患兒就診時的恐懼情緒，但對于非藥物行為管理無效的患兒，則需要通過適當的鎮(zhèn)靜技術或在全身麻醉狀態(tài)下完成口腔診療。兒童口腔鎮(zhèn)靜技術旨在解除患兒的焦慮恐懼情緒、控制疼痛及減少過度危險的活動，提高診療質量，保護患兒的身心健康，從而實現兒童舒適化口腔治療。

目前兒童口腔常用的適度鎮(zhèn)靜技術主要包括以下幾種方式：(1)口服藥物鎮(zhèn)靜技術。該方法患兒接受度高，且無需復雜設備，即可達到輕、中度鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜程度較淺，相對安全。但口服藥物鎮(zhèn)靜效果受藥物理化因素影響大，無法調節(jié)鎮(zhèn)靜深度，且較其他給藥途徑起效時間較長[2]，恢復時間也相對較長。(2)一氧化二氮(笑氣)吸入鎮(zhèn)靜技術。該方法鎮(zhèn)靜起效時間及恢復時間短，鎮(zhèn)靜程度可通過調節(jié)笑氣濃度調整，安全性高。但笑氣吸入鎮(zhèn)靜需要購買專門的設備，且需要患兒能配合配戴鼻罩，主動吸入氣體。診室中殘留的笑氣可能對醫(yī)護人員造成傷害。(3)靜脈清醒鎮(zhèn)靜技術。該方法適用于不能經鼻吸入笑氣或其他給藥途徑效果不佳的患兒，可通過滴定嚴格控制藥物濃度，安全性較高。但兒童對針頭的恐懼會加劇焦慮情緒，患兒的哭鬧掙扎增加靜脈穿刺難度，技術敏感性高。(4)經鼻給藥鎮(zhèn)靜技術。該方法是一種非侵入性、簡單的方法，能夠提高患兒的依從性和耐受性，主要用于難以接受注射或口服鎮(zhèn)靜的兒童。藥物通過鼻黏膜上豐富的毛細血管網迅速被吸收，進入全身循環(huán)并穿過血腦屏障，從而避開口服給藥后的肝臟首過效應，起效快，生物利用度高。本研究就經鼻給藥鎮(zhèn)靜技術的生理學基礎、臨床應用及影響因素進行闡述，旨在為經鼻給藥鎮(zhèn)靜技術應用于兒童口腔舒適化診療提供參考。

1 經鼻給藥生理學基礎

鼻中隔將鼻腔分為左右兩側，從前鼻孔延伸至鼻咽部。鼻腔內由3個區(qū)域組成：前庭區(qū)、呼吸區(qū)和嗅覺區(qū)，其中覆蓋鼻腔側壁的最大呼吸區(qū)面積約有130 cm2，是血管最為豐富的區(qū)域。呼吸區(qū)主要包含4種類型細胞：杯狀細胞、纖毛細胞、柱狀細胞和基底細胞。柱狀細胞和纖毛細胞具有大量的微絨毛(纖毛)，進一步增加呼吸區(qū)的表面積[3]。較大的表面積及豐富的血管網使呼吸區(qū)成為藥物吸收進入全身循環(huán)的最佳場所，從而避免了口服給藥的首過效應，起效更快且生物利用度更高。合適濃度及分子特性的藥物進入鼻腔后，一方面通過嗅覺神經和三叉神經運輸至中樞神經系統(tǒng)，另一方面通過嗅覺區(qū)上皮途徑吸收至固有層進入中樞神經系統(tǒng)[4]。這種藥物經鼻腔進入大腦的途徑被稱為“鼻-腦通路”，該通路使得藥物可繞過血腦屏障，直接被轉移到中樞神經系統(tǒng)，為向中樞神經系統(tǒng)無創(chuàng)遞送藥物提供一個特有的途徑[5]。

2 經鼻給藥的臨床應用

2.2 右美托咪定 右美托咪定是一種強效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經的作用。與其他的鎮(zhèn)靜藥相比，右美托咪定無呼吸抑制作用，在兒童應用中有較好的安全性。經鼻給予右美托咪定的生物利用度為82%，鎮(zhèn)靜起效時間為20～40 min，顯著長于經鼻給予咪達唑侖的起效時間，鎮(zhèn)靜持續(xù)時間為45～90 min，因此治療結束后患兒恢復觀察時間較經鼻給予咪達唑侖的時間長[12]。與咪達唑侖相比，經鼻給予右美托咪定無鼻腔刺激性，兒童的接受度較好。右美托咪定常用臨床劑量為1～3 μg/kg。奚曉雁等[13]研究右美托咪定滴鼻在牙科焦慮癥患兒中的鎮(zhèn)靜有效劑量，結果顯示右美托咪定預防兒童牙科焦慮癥的半數有效劑量為1.515 μg/kg，95%有效劑量為1.742 μg/kg。聯合用藥能得到更好的鎮(zhèn)靜效果。聶娟[2]比較口服咪達唑侖與口服咪達唑侖聯合鼻噴右美托咪定對牙科焦慮癥兒童的鎮(zhèn)靜效果，聯合用藥組77.9%患兒可配合相應牙科治療，鎮(zhèn)靜成功率顯著高于口服組的48.8%，且2組不良反應發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義。全身麻醉術前經鼻給予右美托咪定可降低患兒的術前焦慮，減少麻醉誘導時間，同時患兒術后疼痛評分、躁動及惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于咪達唑侖組[14-16]。右美托咪定鎮(zhèn)靜的不良反應有低血壓及心動過緩，但右美托咪定引起的心率和血壓下降常無需臨床干預。Meta分析顯示，與其他鎮(zhèn)靜劑比較，右美托咪定在兒童程序性鎮(zhèn)靜中低血壓和心動過緩發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義[17]。

2.3 氯胺酮 氯胺酮是一種N-甲基-D-天門冬酸受體拮抗劑，因其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、麻醉、遺忘等作用，被廣泛應用于兒科患者中[18]。單獨經鼻給予氯胺酮鎮(zhèn)靜劑量通常為5～6 mg/kg[19]。若將氯胺酮與咪達唑侖或右美托咪定聯合應用，經鼻給予氯胺酮鎮(zhèn)靜劑量一般在1～4 mg/kg[20-21]。有研究[22]對咪達唑侖聯合氯胺酮經鼻給藥后兒童在口腔治療中的遺忘效應進行二次分析，結果顯示41.4%的兒童無法回憶起口腔治療過程。氯胺酮與右美托咪定聯合用藥可增強鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，縮短右美托咪定的鎮(zhèn)靜起效時間，減少氯胺酮的給藥劑量，降低氯胺酮導致的高血壓、心動過速等不良心血管效應，降低術后譫妄及惡心嘔吐的發(fā)生[16, 20, 23]。經鼻給予氯胺酮的起效時間及恢復時間與咪達唑侖相似，通常在給藥后5～15 min起效，40～60 min后可恢復出院[18, 24]。

2.4 舒芬太尼 舒芬太尼是一種強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時也是一種特異性μ-阿片受體激動劑，其鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的7～10倍，有良好的血流動力學穩(wěn)定性。經鼻給予舒芬太尼可迅速吸收至體循環(huán)，生物利用度高達78%，起效時間約為5～10 min，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間為20～25 min，用于程序性鎮(zhèn)靜的劑量通常為0.7～1 μg/kg[25]。舒芬太尼常需與其他鎮(zhèn)靜藥物配伍應用以達到較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。儲靖等[26]比較右美托咪定與舒芬太尼鼻內給藥用于兒童口腔門診治療的鎮(zhèn)靜效果，右美托咪定聯合舒芬太尼組的鎮(zhèn)靜成功率(100%)明顯高于右美托咪定組(80%)和舒芬太尼組(15%)，同時并沒有增加心動過緩和低血壓不良反應的發(fā)生，優(yōu)于單純靠加大右美托咪定劑量來提高鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用的方法。臨床應用時可利用兩者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛協(xié)同作用，結合右美托咪定無呼吸抑制和舒芬太尼血流動力學穩(wěn)定的優(yōu)點以實施安全有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方案。

2.6 納洛酮 納洛酮為阿片受體拮抗藥，本身無藥理活性，但能競爭性拮抗中樞神經系統(tǒng)阿片類受體，完全或部分糾正阿片類藥物的中樞抑制效應，如呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜等。當納洛酮經鼻給予其在靜脈注射時的等效劑量后，一般可在10 min內達到峰值血藥濃度的50%以上，并于15～30 min達到峰值血藥濃度[28]。HEARD等[29]報道1例3歲兒童，在咪達唑侖聯合舒芬太尼經鼻給藥后發(fā)生過度鎮(zhèn)靜及喉痙攣，采用面罩和100% O2的正壓通氣解除喉痙攣，經鼻給予0.4 mg納洛酮及200 μg氟馬西尼逆轉過度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，患兒給藥后3 min完全清醒，恢復觀察期間未出現再次鎮(zhèn)靜。

3 影響經鼻給藥效果的因素

3.1 藥物的理化性質及規(guī)格 藥物分子量的大小及親脂性決定其是否能被鼻黏膜充分吸收，如咪達唑侖的分子量為325.8 ku，右美托咪定的分子量為236.0 ku，分子量小，經鼻給藥后可在鼻腔內迅速分布并吸收[30-31]。黏膜黏附劑可以增加藥物在鼻腔中的停留時間以實現更好吸收，如通過羥丙甲纖維素或殼聚糖等聚合物增加制劑的黏度，降低纖毛對藥物的清除率[4]。與咪達唑侖注射劑型經鼻給藥比較，使用殼聚糖和環(huán)糊精研發(fā)的咪達唑侖鼻用濃縮制劑后患者最大血藥濃度更高，且達到最大血藥濃度所需時間更短，生命體征無相關改變[32]。鼻腔容積的有限性限制給予藥物的體積。當每個鼻腔內容納>1 mL的藥物時，藥物不易被鼻腔黏膜吸收，從而導致藥物流入咽部。因此，藥品規(guī)格濃度高的劑型更適合用于經鼻給藥鎮(zhèn)靜技術，臨床上常用咪達唑侖5 mg/mL、右美托咪定100 μg/mL、氯胺酮50 mg/mL規(guī)格的注射劑型經鼻給藥[18,33]。GREAVES[5]開發(fā)咪達唑侖40 mg/mL的高濃度溶液用于經鼻給藥，旨在為有學習障礙或恐懼針頭的成年患者進行口腔檢查及治療。

3.2 經鼻給藥方式 經鼻給藥可以通過注射器/滴管進行滴注或者使用帶有噴霧頭的單位劑量泵(mucosal atomisation device, MAD)及霧化裝置進行霧化給藥[33-35]。使用滴注方法給予藥物時需要患者處于一個半平臥的位置，這對于合作不佳的患兒比較困難；而MAD的使用對患者的依從性和頭部位置依賴程度小，減少滴劑的溢出和吞咽，減輕不適感，有利于在不合作兒童中的應用。PRIMOSCH等[36]回顧性分析64例患兒對咪達唑侖滴鼻和MAD給藥方式的接受度，MAD組患兒給藥時的哭鬧行為顯著低于滴鼻組。

3.3 鼻黏膜的特性 鼻腔黏膜的特性也會影響藥物的吸收及生物利用度。當鼻腔黏膜發(fā)生病理改變時，如鼻炎、感冒、鼻息肉、鼻部手術后出現的鼻腔干燥等，鼻腔內黏液分泌、纖毛運動及血管的收縮和擴張都可能發(fā)生相應變化，從而改變黏膜的通透性，影響藥物在鼻腔內的清除及吸收。因此鎮(zhèn)靜評估時應詳細詢問病史，如是否存在鼻腔病變，近期是否有呼吸道感染，既往有無因鼻息肉、鼻中隔偏曲、鼻炎等疾病所行的鼻部手術史。

4 小結

緩解不合作兒童焦慮恐懼情緒并安全順利地進行口腔治療一直是兒童口腔醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。經鼻給藥作為一種有效并易于實施的鎮(zhèn)靜方式，為牙科恐懼癥患兒開展舒適安全的口腔治療提供了可替代方案。嚴格把控鎮(zhèn)靜技術適應證及禁忌證，進行詳細徹底的術前評估及術中術后監(jiān)護，熟悉常見并發(fā)癥的應急處理并掌握基本生命支持技能是鎮(zhèn)靜成功實施的基礎，也是舒適化口腔治療的前提和條件。雖然目前藥物鎮(zhèn)靜技術在國內兒童口腔門診應用尚存在一定的局限性，但隨著循證醫(yī)學的發(fā)展、藥物研發(fā)的進步及相關規(guī)范指南的完善，將推動其在兒童口腔診療中的發(fā)展。