術前營養(yǎng)對老年口腔鱗狀細胞癌患者預后的影響

王曉敏，林曉珂，施晴誼，周偲偲，莫佳麗，何保昌

口腔癌是指發(fā)生在口腔的惡性腫瘤總稱，大約90%為鱗狀細胞癌[1]。近年來，口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)的診療技術取得了很大進展，但其預后并未得到明顯改善，其5 a 生存率仍在50%左右[2]。老年患者是OSCC的高發(fā)人群，占總發(fā)病人數(shù)的40%～60%[3]。由于身體機能降低、一般情況變差，老年患者術后易出現(xiàn)預后不良[4]。研究表明，癌癥患者全身營養(yǎng)狀況與術后并發(fā)癥及生存率息息相關[5]，合理的營養(yǎng)支持有利于改善患者預后[6-7]。目前，血清白蛋白(serum albumin, ALB)、預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)和老年營養(yǎng)風險指數(shù)(geriatric nutritional risk index, GNRI)等營養(yǎng)指標已被用于評估喉癌、結直腸癌[8]、肝癌[9]等癌癥患者的預后，且預測性能較好。本研究以≥60歲術后OSCC患者為研究對象，探討老年OSCC患者的預后與ALB、PNI、GNRI之間的關系，旨在為提高OSCC老年患者的預后提供新的思路與依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013年11月—2019年11月在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科確診的老年OSCC患者477例，男性259例，女性218例，年齡(69.03±6.67)歲(60～90歲)。納入標準：(1)經(jīng)手術或活檢取得組織標本，病理確診為原發(fā)性口腔癌；(2)年齡≥60歲；(3)福建本地居住>10 a。排除標準：(1)繼發(fā)性口腔癌、代謝性疾病及病情危重、全身營養(yǎng)狀態(tài)疾病、無法清晰回答問題者；(2)既往有放療或化療史，或術前3個月內服用抗生素等藥物者；(3)身高、體質量、血液信息不完整者。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學倫理委員會([2011]福醫(yī)倫理審字第(53)號)以及福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會(閩醫(yī)大附一倫理醫(yī)技審[2015]084-1號)審批同意，調查對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 調查方法 經(jīng)統(tǒng)一培訓的調查員采用調查表對患者進行流行病學面訪調查。調查內容包括：一般情況(年齡、性別、文化程度、職業(yè)、居住地、身高、體質量、吸煙史、飲酒史、口腔衛(wèi)生狀況、腫瘤家族史等)、患者在院診治情況(口腔癌確診時間、腫瘤部位、TNM分期、組織學分級等)、既往病史(高血壓病、糖尿病病史)、治療情況(手術、放療、化療等)以及術前營養(yǎng)指標等。

1.2.2 術語及定義 (1)ALB是臨床上常用的生化指標，推薦范圍為40～55 g/L，<40 g/L為營養(yǎng)不良。(2)PNI是一種綜合性營養(yǎng)評價指標。利用X-tile軟件尋找PNI的最佳截斷點，并根據(jù)最佳截斷值將患者分為高水平組和低水平組。(3)GNRI 是臨床上常用的一種簡單客觀的營養(yǎng)評估工具。理想體質量由洛倫茲公式計算得出，當患者體質量超過理想體質量時，設定實際體質量/理想體質量為1。根據(jù)文獻[1]將患者按GNRI值分為兩組：>98為正常組，≤98為營養(yǎng)不良風險組。

PNI=ALB(g/L)+0.005×淋巴細胞(計數(shù)/μL)

GNRI=1.489×ALB(g/L)+41.7×(實際體質量/理想體質量)

男性體質量=身高-100-[(身高-150)/4]

女性體質量=身高-100-[(身高-150)/2.5]

患者出院后，采用前瞻性隨訪研究的方法，以電話調查的方法進行隨訪。每6個月收集1次信息，電話隨訪以1周內連續(xù)3次不同時間隨訪失敗定為失訪，失訪、死于其他疾病或隨訪截止時間仍存活者視為截尾數(shù)據(jù)。隨訪截止時間為2021年8月7日，共收集病例477例，截尾數(shù)據(jù)367例，其中失訪42例，死于其他疾病20例，共隨訪19 604.8人月。研究終點是疾病特異生存率(disease specific survival，DSS)，定義為僅與OSCC相關的死亡事件。

1.3 統(tǒng)計學處理 對收集的資料進行統(tǒng)一編碼后，采用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)進行雙核錄入，并用R語言(3.6.3版本)對數(shù)據(jù)進行分析處理。生存分析采用log-rank檢驗進行處理。采用單因素和多因素Cox比例風險模型計算危險比(hazard ratio, HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。利用赤池信息準則(Akaike information criterion, AIC)、一致性指數(shù)(Harrell’s C-index, C)、Somer’s D以及似然比(LRχ2)評估不同營養(yǎng)標志物的多變量回歸模型的鑒別能力。AIC值越低，模型擬合度越好，一致性指數(shù)、Somer’s D以及LRχ2越高，回歸模型的預測能力越強。所有P值均為雙側概率檢驗，P<0.05為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 患者的人口統(tǒng)計學和臨床特征見表1，單因素Cox分析結果顯示，T分期、N分期、有無復發(fā)轉移均是OSCC患者預后的影響因素，年齡、性別、吸煙、飲酒、治療方式、復發(fā)轉移對預后無顯著影響。

表1 患者的特征和單因素生存分析結果

2.2 OSCC患者預后單因素和多因素Cox回歸分析 通過單因素Cox回歸模型與log-rank檢驗，調整可以混雜因素(年齡、性別、文化程度、職業(yè)、居住地、體質量指數(shù)、吸煙史等)的單因素Cox回歸分析結果顯示，ALB≥40 g/L、PNI≥35.71、GNRI>98與OSCC預后呈顯著負相關(P<0.05，圖1)。

ALB：血清白蛋白；PNI：預后營養(yǎng)指數(shù)；GNRI：老年營養(yǎng)危險指數(shù)。A:ALB;B:GNRI;C:PNI。

在單因素分析的基礎上，將ALB、PNI及GNRI 3個營養(yǎng)指標分別進行多因素逐步回歸分析，構建不同的Cox多因素回歸模型(模型2～4)。與ALB< 40 g/L比較，≥40 g/L的患者死亡風險降低38%(HR=0.62，95%CI=0.40～0.97)；PNI較高(≥35.71)的患者死亡風險降低54%(HR=0.46, 95%CI=0.27～0.80)；高水平GNRI(>98)的患者死亡風險降低40%(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)。與多因素模型1(基礎多因素模型，僅調整年齡、性別等基線特征)比較，構建的Cox模型具有較好的預測性能(模型2：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.51；模型3：C-index=0.78, Somers’ D=0.56，LRχ2=67.80；模型4：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.33)(表2)。

表2 OSCC患者預后單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 高血壓病、糖尿病分層下的營養(yǎng)指標與OSCC患者的預后關系 采用Cox模型分析在有無高血壓病及糖尿病的情況下，ALB、PNI、GNRI與OSCC患者預后的關系。在調整年齡、性別、職業(yè)及文化程度等一般情況以及治療方式、TNM分期等臨床特征等因素后，無論有無高血壓病史，較高水平的PNI與降低OSCC死亡風險總是存在關聯(lián)(無高血壓病史：HR=0.50，95%CI=0.25～0.98；有高血壓病史：HR=0.23，95%CI=0.08～0.67)；而較高水平的PNI與有無糖尿病史的OSCC患者的預后之間差別無統(tǒng)計學意義。此外，本研究尚未觀察到營養(yǎng)指標ALB和GNRI在高血壓病及糖尿病分層下與OSCC患者的預后之間存在關聯(lián)(表3)。

表3 高血壓病史、糖尿病史分層下營養(yǎng)指標與OSCC患者的預后關系

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，術前營養(yǎng)不良與手術風險的增加及住院時間延長有關，可增加老年人的發(fā)病率和死亡率[10]。包括ALB、PNI和GNRI在內的營養(yǎng)指標已被用于評估喉癌、結直腸癌、肝癌等癌癥患者術后的營養(yǎng)狀況[11]。本研究探討了ALB、PNI、GNRI的術前水平與老年OSCC患者術后的預后結局之間的關聯(lián)，并評估了三者的預后性能。

ALB是人血漿中的主要蛋白，可以穩(wěn)定細胞生長和DNA復制，緩沖生化反應，維持性激素穩(wěn)態(tài)，在多種生理和病理過程中發(fā)揮作用[12]。此外，ALB還是評估營養(yǎng)狀況的重要指標。已有研究表明，低水平的ALB是OSCC預后不良的一個獨立危險因素[13]。本研究結果與之一致。PNI是根據(jù)ALB和淋巴細胞總數(shù)計算而來，淋巴細胞作為重要的免疫細胞，在免疫檢測腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移中發(fā)揮著關鍵作用。故PNI水平能同時反映癌癥患者的營養(yǎng)、免疫和炎癥狀況。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計階段，采用X-tile軟件根據(jù)PNI的最佳截斷值將研究對象分為高水平組(≥35.71)與低水平組(<35.71)。多因素Cox比例風險模型分析結果表明，治療前，高水平PNI是OSCC預后的獨立保護因素(HR=0.46，95%CI=0.27～0.80)，這與最近的一項薈萃分析[14]關于術前低PNI是老年鼻咽癌預后的不良因素的結論一致。SUGAWARA等[15]和TAKAHASHI等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，術前低PNI的高齡胃癌患者具有更差的預后。GNRI是將ALB、身高和體質量等營養(yǎng)狀況的客觀指標結合在一起的另一營養(yǎng)預測指標，由營養(yǎng)風險指數(shù)(nutritional risk index，NRI)演變而來，尤其適用老年患者的預后研究。本研究發(fā)現(xiàn)，高水平GNRI的OSCC患者，死亡風險顯著降低(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)，這與先前在食管癌[17]、非小細胞肺癌[18]的相關研究結果相似。OSCC患者由于咀嚼、吞咽困難等原因，攝取食物不便，影響營養(yǎng)物質的攝入吸收，其營養(yǎng)風險可能更高。而老年患者由于身體機能差，機體免疫力及抵抗力水平下降，且可能合并高血壓病、糖尿病等多種基礎疾病，在治療前更易發(fā)生營養(yǎng)不良的情況[19]，進而影響其預后的生存質量。

高血壓病和糖尿病作為老年人群中患病率較高的疾病，與營養(yǎng)不良的發(fā)生關系密切[20-21]。合并高血壓病或糖尿病可能使老年腫瘤患者的生存率下降。然而，本研究尚未觀察到高血壓病及糖尿病患者ALB、PNI和GNRI等營養(yǎng)指標與OSCC 預后有更明顯的關聯(lián)，可能與樣本量較小有關?？梢姡珹LB、PNI和GNRI與合并有高血壓病或糖尿病的老年OSCC患者預后間的關系仍需在更大人群的長時間隨訪中進一步驗證。

本研究結果顯示，ALB、PNI和GNRI等營養(yǎng)指標在術后老年OSCC患者中具有良好的預測價值，提示通過3個營養(yǎng)指標進行預測是一種方便易行的方法，可作為術后老年OSCC患者生存的有效預測指標，對于老年OSCC患者個體化臨床治療中綜合營養(yǎng)狀況的評估具有重大意義。本研究仍存在一定局限性：首先，病例僅來自福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，數(shù)據(jù)的選擇偏倚難以避免；其次，樣本量相對較小，在將來的研究中應適當增加樣本量并進行多中心驗證，以得出更準確且更適于推廣的研究結果。

致謝：感謝福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科的林李嵩、邱宇和施斌主任在資料收集方面所提供的幫助！感謝鄧青榕在論文選題、設計、結果分析、論文撰寫和修改方面所提供的指導和幫助。