丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林治療對急性腦梗死微循環(huán)和神經(jīng)損傷的影響

張 珍，宋俊鑫

1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000；

2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南 洛陽 471000

急性腦梗死（ACI）是臨床上常見的腦血管疾病，發(fā)病率較高，患者以老年人群為主，隨著我國老齡化日益加劇，發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴(yán)重危及老年患者的生命健康［1］。既往西醫(yī)多以溶栓、抗凝、改善微循環(huán)等方案治療，但單一用藥療效不佳。因此，尋找更加有效且安全的聯(lián)合用藥方案成為臨床研究的熱點［2］。研究發(fā)現(xiàn)，不同抗血小板藥物的作用機制不同，故不同抗血小板聯(lián)用被廣泛應(yīng)用于臨床中，較為常用的方案為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，以發(fā)揮雙聯(lián)抗血小板聚集的作用［3］。丁苯酞是治療ACI的常用藥物，具有改善微循環(huán)、增強腦能量代謝、縮小梗死面積的效果［4］。因此，本研究探討丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林治療對急性腦梗死微循環(huán)、神經(jīng)損傷的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2020年6月于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的ACI患者88例作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)表法分為試驗組（n=44）與對照組（n=44）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)頭顱CT或MRI檢測證實，符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議提出的ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）首次發(fā)病，發(fā)病至就診時間＜24 h；（3）與患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴腦外傷；（2）伴腦腫瘤；（3）伴心、肺、肝、腎等器官嚴(yán)重障礙；（4）伴全身性感染；（5）伴精神疾病或意識功能障礙；（6）對本研究所用藥物過敏；（7）中途退出研究。試驗組：男24例，女20例；年齡46～73歲，平均年齡（59.44±6.16）歲；發(fā)病至就診時間1～22 h，平均發(fā)病至就診時間（5.45±1.72）h；病灶部位：小腦12例，腦干14例，基底部18例。對照組：男25例，女19例；年齡49～75歲，平均年齡（59.80±5.49）歲；發(fā)病至就診時間1～20 h，平均發(fā)病至就診時間（5.53±1.81）h；病灶部位：小腦11例，腦干15例，基底部18例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，根據(jù)《中國腦血管病防治指南（2010年）》［6］的建議實施降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板凝聚、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：賽諾菲杭州制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180029；產(chǎn)品規(guī)格：75 mg×7 s）口服，75 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130078；藥品規(guī)格：100mg×30片）口服，50 mg/次，2次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞，丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050299；產(chǎn)品規(guī)格：0.1g×24s）口服，0.2 g/次，3次/d。兩組患者療程均為3個月，患者在出院后定期進(jìn)行電話隨訪，了解其服藥情況，督促其遵醫(yī)囑服藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）甲襞微循環(huán)（NFM）狀態(tài)：應(yīng)用XW800型彩色微循環(huán)檢測儀評估兩組患者治療前及治療3個月時的NFM狀態(tài)，在室溫下檢測，指導(dǎo)患者將左手無名指置于檢測槽，并與心臟同高，涂抹配套香柏油后進(jìn)行檢查，采用田氏加權(quán)積分法計算管袢形態(tài)、管袢流態(tài)、袢周狀態(tài)，分值越高則代表其微循環(huán)越差。

（2）血清學(xué)指標(biāo)：采集兩組患者治療前及治療3個月時空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血10 mL，3000轉(zhuǎn)/min離心10 min，分離血清置于低溫環(huán)境中保存待檢，應(yīng)用酶連免疫法（ELISA）檢測血清中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，應(yīng)用電化學(xué)法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，應(yīng)用高效液相色譜法檢測谷氨酸（Glu）水平，應(yīng)用硝酸還原法檢測血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者微循環(huán)情況

治療前，兩組患者的NFM管袢形態(tài)、管袢流態(tài)、袢周狀態(tài)評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的NFM管袢形態(tài)、管袢流態(tài)、袢周狀態(tài)評分均顯著低于治療前，且試驗組患者的下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者微循環(huán)情況（±s） 分

表1 兩組患者微循環(huán)情況（±s） 分

a表示組內(nèi)比較，P＜0.05；b表示組間比較，P＜0.05。

組別試驗組（n=44）治療前治療3個月對照組（n=44）治療前治療3個月管袢形態(tài)管袢流態(tài)袢周狀態(tài)1.61±0.33 0.86±0.17ab 2.24±0.63 1.25±0.21ab 3.22±0.61 1.82±0.35ab 1.57±0.38 1.05±0.23a 2.10±0.54 1.64±0.39a 3.15±0.75 2.48±0.47a

2.2 兩組患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平情況

治療前，兩組患者的血清NSE、Glu、S-100β水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清NSE、Glu、S-100β水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組患者的下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平情況（±s）

表2 兩組患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平情況（±s）

a表示組內(nèi)比較，P＜0.05；b表示組間比較，P＜0.05。

組別試驗組（n=44）治療前治療3個月對照組（n=44）治療前治療3個月NSE（μg/L）Glu（μmol/L）S－100β（μg/L）40.78±6.90 15.23±3.12ab 176.45±20.37 120.43±9.15ab 1.39±0.27 0.62±0.10ab 40.51±5.66 23.76±4.43a 178.49±22.30 141.04±13.21a 1.36±0.29 0.94±0.18a

2.3 兩組患者血管內(nèi)皮功能情況

治療前，兩組患者的血清NO、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清NO水平顯著高于治療前，血清VEGF水平顯著低于治療前，且試驗組的下降或升高幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能情況（±s）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能情況（±s）

a表示組內(nèi)比較，P＜0.05；b表示組間比較，P＜0.05。

組別試驗組（n=44）治療前治療3個月對照組（n=44）治療前治療3個月NO（μmol/L）VEGF（pg/L）51.56±5.12 78.70±7.10ab 411.72±37.14 233.91±12.11ab 51.23±4.34 63.05±6.25a 414.76±36.85 301.26±15.12a

2.4 兩組患者血清炎癥因子水平情況

治療前，兩組患者的血清hs-RP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著低于治療前，且試驗組的下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平情況（±s）

表4 兩組患者血清炎癥因子水平情況（±s）

a表示組內(nèi)比較，P＜0.05；b表示組間比較，P＜0.05。

組別試驗組（n=44）治療前治療3個月對照組（n=44）治療前治療3個月Hs-RP（mg/L）TNF-α（pg/L）IL-6（pg/L）IL-8（pg/L）13.27±0.66 6.32±0.21ab 105.82±24.62 52.71±7.19ab 66.29±12.41 41.14±5.62ab 50.42±9.08 28.61±4.26ab 13.34±0.73 8.50±0.45a 105.13±25.56 71.41±11.74a 66.74±12.54 50.22±7.18a 50.25±6.42 37.26±7.15a

3 討論

ACI發(fā)病急驟，病情復(fù)雜且變化快，若得不到及時有效的治療，可能會遺留不同程度的功能障礙，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，影響其生活質(zhì)量［7］。微栓塞及腦組織低灌注是導(dǎo)致ACI的主要因素［8］。因此，在ACI患者發(fā)病早期采取有效的治療方案清除微栓塞、提高腦組織灌注水平，是治療ACI的關(guān)鍵。目前，抗血小板聚集是治療ACI的重要方案，臨床上多采用雙抗血小板方案，比如氯吡格雷+阿司匹林［9］。阿司匹林是抗血小板藥物，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)COX活性，抑制前列腺素12合成，以發(fā)揮雙重抗凝作用，抑制血小板黏附、活化及聚集，抑制血栓形成，有效清除ACI患者的微栓塞，增加患者的腦組織灌注量，但單用阿司匹林易出現(xiàn)阿司匹林作用不顯著或阿司匹林抵抗等現(xiàn)象，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高，故常與氯吡格雷聯(lián)用［10］。氯吡格雷也是臨床上常用的抗血小板藥物，能夠選擇性地抑制二磷酸腺苷與其受體節(jié)后，抑制其介導(dǎo)的糖蛋白受體拮抗劑作用，進(jìn)而抑制血小板聚集，且具有腦保護(hù)作用［11］。丁苯酞是治療ACI的新型藥物，其主要成分為消旋-3-正丁基苯酚，進(jìn)入人體后能夠影響花生四烯酸代謝，抑制血小板聚集，逆轉(zhuǎn)梗死缺血期的線粒體膜流動性，減輕缺血缺氧性腦損傷，減輕線粒體腫脹及空泡化，加速氧自由基及氨基酸清除，改善腦血管循環(huán)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增加腦組織的抗氧化能力［12］。

研究證實，NFM與ACI發(fā)病及病情進(jìn)展具有密切聯(lián)系，NFM作為人體微循環(huán)窗口，可有效反映人體微循環(huán)狀態(tài)［13］。本研究結(jié)果表明，試驗組治療3個月的NFM管袢形態(tài)、管袢流態(tài)、袢周狀態(tài)評分均顯著低于對照組。這說明丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林可發(fā)揮雙重抗血小板的作用，強化抗栓以減輕腦部水腫，改善腦部微循環(huán)。正常情況下，人體腦神經(jīng)元興奮及抑制處于平衡狀態(tài)，但發(fā)生ACI后會刺激腦內(nèi)大量分泌NSE、Glu、S-100β等神經(jīng)損傷標(biāo)志物并進(jìn)入血液循環(huán)，Glu會引起神經(jīng)元興奮與凋亡，出現(xiàn)興奮性中毒，S-100β會增加大腦對缺血、缺氧的敏感性，加速神經(jīng)元凋亡［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組治療3個月的血清NSE、Glu、S-100β水平均顯著低于對照組。這提示經(jīng)聯(lián)合治療后，患者的神經(jīng)損傷標(biāo)志物NSE、Glu、S-00β表達(dá)均下調(diào)，反映經(jīng)治療后腦組織血供被恢復(fù)，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而降低上述因子水平。ACI患者的血管內(nèi)皮功能處于損傷狀態(tài)，其中NO及VEGF表達(dá)出現(xiàn)明顯異常，NO作為血管舒張因子可抑制平滑肌細(xì)胞增殖及單核細(xì)胞黏附，減少自由基產(chǎn)生，VEGF作為促血管新生因子，可與內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成，在多種疾病中參與病理性的血管新生［15］。本研究表明，試驗組治療3個月的血清NO水平顯著高于對照組，血清VEGF水平顯著低于對照組。這提示丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林治療能夠減輕患者的血管內(nèi)皮功能損傷，糾正血管內(nèi)皮功能紊亂。ACI是炎癥相關(guān)疾病，炎癥因子參與ACI病理過程，本研究提示，試驗組治療3個月的血清hs-RP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于對照組。證實丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林治療能夠有效降低機體炎癥因子表達(dá)，減輕機體的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林治療可有效減輕急性腦梗死患者的神經(jīng)損傷程度，減輕其機體炎癥狀態(tài)，改善其血管內(nèi)皮功能及微循環(huán)。