間歇性禁食通過(guò)改變腸道菌群，有助于神經(jīng)損傷修復(fù)

據(jù)Serger E 2022 年7 月20 日[Nature，2022，607（7919）：585-592.]報(bào)道，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員研究證實(shí)腸道菌群生孢梭菌的代謝產(chǎn)物3-吲哚丙酸（IPA）是神經(jīng)元軸突再生所必需的，間歇性禁食（intermittent fasting，IF）能夠改變腸道菌群活性，促進(jìn)IPA 的產(chǎn)生，從而顯著增強(qiáng)軸突再生，加速感覺(jué)功能的恢復(fù)。 而且，口服IPA 即可發(fā)揮這一促進(jìn)作用。

哺乳動(dòng)物和人類(lèi)的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓以外的神經(jīng)系統(tǒng)）的神經(jīng)元損傷后的再生潛力受到緩慢的軸突再生率的嚴(yán)重限制。而運(yùn)動(dòng)和環(huán)境因素可以影響軸突再生的信號(hào)通路，其中一些通路可以通過(guò)IF 來(lái)激活。

IF 即交替進(jìn)行禁食和攝食。有許多研究表明，禁食可以延長(zhǎng)多種實(shí)驗(yàn)生物的壽命。許多前瞻性臨床試驗(yàn)也表明，禁食可以減少與衰老相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括心血管疾病、糖尿病和癌癥等。 禁食還可以增加對(duì)各種氧化應(yīng)激的抵抗力，例如急性手術(shù)應(yīng)激。 此外，還有研究表明，禁食能夠增強(qiáng)癌癥治療效果。

研究人員在小鼠中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，將小鼠的坐骨神經(jīng)（從脊柱延伸到腿部的最長(zhǎng)神經(jīng)元）被手術(shù)切斷。 一半的小鼠進(jìn)行IF（采用的是當(dāng)天隨意進(jìn)食，隔天禁食的策略），另一半小鼠則不受限制自由禁食。 這些飲食方式在手術(shù)前持續(xù)10 d 或30 d，手術(shù)后24 ～72 h內(nèi)檢測(cè)它們的神經(jīng)元恢復(fù)情況。通過(guò)測(cè)量重新生長(zhǎng)的軸突的長(zhǎng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在IF 的小鼠中，它們的軸突長(zhǎng)度增加了約50%。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步調(diào)查了IF 是如何導(dǎo)致這種神經(jīng)再生的。 他們發(fā)現(xiàn)，在IF 的小鼠的血液中，IPA 等特殊代謝產(chǎn)物的含量明顯更高。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)為了確認(rèn)是否是IPA 導(dǎo)致了神經(jīng)修復(fù)，他們對(duì)小鼠進(jìn)行抗生素治療，清除了小鼠腸道菌群，然后再移植可產(chǎn)生IPA 的生孢梭菌或基因修飾的不能產(chǎn)生IPA 的生孢梭菌。結(jié)果顯示， 當(dāng)小鼠腸道中沒(méi)有生孢梭菌且移植的生孢梭菌不能產(chǎn)生IPA 時(shí)，它們的神經(jīng)再生能力就會(huì)受損。 這表明生孢梭菌的代謝產(chǎn)物IPA 具有軸突再生和修復(fù)神經(jīng)損傷的能力。

從機(jī)制上講，通過(guò)坐骨背根神經(jīng)節(jié)的RNA 測(cè)序分析表明，中性粒細(xì)胞趨化性在IPA 依賴性再生表型中起作用，這一點(diǎn)通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞趨化性得到了證實(shí)。 這些結(jié)果證明，腸道菌群代謝物（例如IPA）具有通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)軸突再生和功能恢復(fù)的能力。 更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠坐骨神經(jīng)損傷后給予口服IPA，在損傷后2 ～3 周內(nèi)即可觀察到神經(jīng)元軸突再生和恢復(fù)增加。

產(chǎn)生IPA 的生孢梭菌同樣存在于人類(lèi)腸道菌群中，IPA 也同樣存在于人類(lèi)血液中，因此這項(xiàng)研究很可能對(duì)人類(lèi)也同樣適用。目前除了手術(shù)重建外，沒(méi)有針對(duì)神經(jīng)損傷患者的有效治療方法，而手術(shù)重建也僅對(duì)一小部分病例有效，因此研究團(tuán)隊(duì)嘗試調(diào)查生活方式的改變是否有助于神經(jīng)損傷后的康復(fù)。 之前有研究顯示，IF 與傷口修復(fù)和新神經(jīng)元的生長(zhǎng)有關(guān)，而這項(xiàng)研究是第一個(gè)準(zhǔn)確解釋禁食究竟是如何幫助神經(jīng)修復(fù)的。