以褪黑素及其受體為靶點的中藥研究進(jìn)展分析

張益 謝紅軍 劉雁勇

（西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏 拉薩 850000）

1 褪黑素簡介

褪黑素（Melatonin）（N?乙?；?5 甲氧基色胺）廣泛存在于多種生物體內(nèi)［1］。在哺乳動物體內(nèi)，其主要由松果體合成和釋放，在其它組織，如視網(wǎng)膜也有合成。褪黑素作為內(nèi)源性激素通過激活受體發(fā)揮作用。褪黑素受體為G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)親和力不同分為褪黑素受體1（MT1）和褪黑素受體2（MT2）。褪黑素的主要生理功能主要包括（1）調(diào)節(jié)生物節(jié)律；（2）調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能；（3）調(diào)節(jié)免疫功能；（4）自由基清除和抗氧化作用；（5）調(diào)節(jié)睡眠［2］。由于褪黑素具有較好的安全性，因此被視為多種疾病的潛在治療藥物，褪黑素受體激動劑在多種重大疾病的治療中具有較好的優(yōu)勢。

2 褪黑素與不同疾病的關(guān)系

2.1 褪黑素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在哺乳動物中，生理睡眠由兩種不同的狀態(tài)組成，即快速眼動（REM）睡眠和非快速眼動（NREM）睡眠，它們以周期性的方式交替出現(xiàn)?？焖傺蹌影l(fā)生在短時間內(nèi)，其特征是肌肉張力下降，并與交感神經(jīng)激活相關(guān)，包括心率、呼吸、血壓和體溫升高。非快速眼動眼期較長，與副交感神經(jīng)激活有關(guān)，包括低血壓、低心率和體溫下降。在成年人中，大約75%～80%的總睡眠時間處于非快速眼動睡眠期，而余下的20%～25%發(fā)生在快速眼動睡眠中［3］。

睡眠?覺醒周期具有明顯的晝夜節(jié)律。睡眠是一個精心安排的神經(jīng)化學(xué)過程，涉及到大腦中的促進(jìn)睡眠和喚醒中心，對認(rèn)知、免疫功能和心血管等身體健康至關(guān)重要。失眠障礙會導(dǎo)致睡眠質(zhì)量或持續(xù)時間不足，并伴隨入睡困難，頻繁或長時間醒來，或清晨醒來，無法恢復(fù)睡眠。長期失眠往往導(dǎo)致疲勞、體能下降、情緒障礙和認(rèn)知功能降低，如注意力、注意力和記憶受損［4］。有研究表明雙相情感障礙（BD）患者普遍存在睡眠障礙和晝夜節(jié)律功能障礙。睡眠?覺醒節(jié)律的不規(guī)則性、晝夜時間型、褪黑素分泌的異常、時鐘基因的易損性以及社交時間線索的不規(guī)則性也在BD 患者中被充分證明。以睡眠障礙和晝夜節(jié)律功能障礙為重點的治療，結(jié)合藥理學(xué)、心理社會學(xué)和時間生物學(xué)治療被認(rèn)為是BD 有效的預(yù)防策略［5］。生物鐘、睡眠和神經(jīng)退行性變之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制也已被證實。睡眠障礙的存在增加了正常老年人未來認(rèn)知能力下降的風(fēng)險和AD 患者的認(rèn)知能力惡化。睡眠中斷會抑制淋巴系統(tǒng)功能，導(dǎo)致減少致病蛋白的清除如Aβ，從而導(dǎo)致Aβ 沉積進(jìn)而誘發(fā)阿爾茨海默病的癥狀［6］。

抗失眠是褪黑素最受關(guān)注的作用之一。褪黑激素在美國和其他國家被列為一種膳食補(bǔ)充劑，經(jīng)常被用于緩解時差反應(yīng)的癥狀，并發(fā)揮睡眠促進(jìn)劑的作用。研究證明，口服褪黑素可以作用于MT1 和MT2 矯正紊亂的晝夜節(jié)律，維持良好的睡眠?覺醒周期。同樣在臨床上，補(bǔ)充褪黑素有利于改善AD 的認(rèn)知功能障礙。在AD 小鼠模型中，預(yù)防性褪黑素給藥顯著降低了AD 小鼠的AD 神經(jīng)病理學(xué)及其相關(guān)的認(rèn)知缺陷。臨床研究顯示，褪黑素在2～3 年的期間內(nèi)穩(wěn)定了AD 患者的認(rèn)知功能，并改善了輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知表現(xiàn)［7］。其機(jī)制是一方面是因為對睡眠的改善，另一方面則是因為褪黑素本身具有的抗氧化應(yīng)激能力，通過對線粒體的抗氧化作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。

然而，由于褪黑素顯示出不佳的藥代動力學(xué)特征，如高首過代謝和生物半衰期較短（20～30min）限制了其療效［8］。因此，近年來科學(xué)家們致力于研究MT1、MT2 的激動劑及拮抗劑用于不同疾病的治療。MT1、MT2 在調(diào)節(jié)睡眠中具有特殊的作用，具有激動劑、拮抗劑或部分激動劑特性的選擇性配體可能對睡眠具有治療潛力。目前已經(jīng)上市的MT 非選擇性激動劑雷米替安即具有明顯治療失眠的作用，同時也被用于AD 病人的失眠治療。它不僅有改善AD 患者睡眠質(zhì)量的潛力，而且可以為AD 患者提供神經(jīng)保護(hù)［7］。選擇性的雙重褪黑激素受體激動劑他司美瓊被美國批準(zhǔn)用于治療非24 小時睡眠?覺醒障礙。另一種MT1/MT2 激動劑，同時也是5?羥色胺2C（5?HT2C）受體拮抗劑阿伐美拉汀在治療重度抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、廣泛性焦慮癥方面效應(yīng)顯著。

隨著研究的進(jìn)展，科學(xué)家們逐步發(fā)現(xiàn)MT1與MT2具有不同的作用機(jī)制。MT1 與晝夜節(jié)律的發(fā)生相關(guān)。MT1 在哺乳動物腦內(nèi)分布廣泛，集中分布于下丘腦視交叉上核（SCN）神經(jīng)元樹突和胞體部分，以及下丘腦穹窿外側(cè)（PFH）。MT1 同時在丘腦內(nèi)也存在顯著表達(dá)，主要集中于丘腦室旁核（PVT）和中縫背核，這些區(qū)域被認(rèn)為主要調(diào)控REM。與MT1分布不同，MT2主要分布于控制NREM 的腦區(qū)，如丘腦網(wǎng)狀核。同時分布于調(diào)控睡眠穩(wěn)態(tài)的腦區(qū)，如皮層以及視前核腹外側(cè)（VLPO）。在下丘腦SCN 上MT2 也存在分布，但相對于MT1，分布較少［9］。因此，MT1 激動劑或部分激動劑可用于快速眼動相關(guān)的睡眠障礙，MT2 激動劑或部分激動劑可用于NREM 相關(guān)的睡眠和/或焦慮障礙。此外，是MT1 而不是MT2 參與了晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)［3］。MT1 位于調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、睡眠和情緒的腦區(qū)，它們的激活調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號通路，也是精神活性藥物（包括抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑）的主要靶區(qū)。MT1受體敲除小鼠表現(xiàn)出焦慮增加，抑郁樣表型，獎賞和成癮傾向增加，快速眼動睡眠減少。這些行為功能障礙與5?羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞的改變有關(guān)［10］。從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度進(jìn)一步對MT1和MT2的解析，也推進(jìn)了特異性MT1、MT2 激動劑的選擇。以上研究均有助于進(jìn)一步發(fā)展MT1和/或MT2 受體作為神經(jīng)精神藥理學(xué)藥物開發(fā)的靶點。

2.2 褪黑素與癌癥

預(yù)防或延緩癌癥的進(jìn)展是腫瘤學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。而晝夜節(jié)律與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)。實驗研究表明，夜間正常升高的褪黑激素水平有助于器官和系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)代謝節(jié)律，晝夜節(jié)律紊亂可能是癌癥發(fā)展和進(jìn)展的促成因素之一［11］。視交叉上核是晝夜節(jié)律主要的調(diào)節(jié)器，外周細(xì)胞自主晝夜節(jié)律鐘同樣由視交叉上核控制，存在于身體的每個細(xì)胞內(nèi)，并且至少由12個基因組成，包括激活周期基因（Per1 和Per2）轉(zhuǎn)錄的Clock、BMal1、Npas2、Cry1 和Cry2。細(xì)胞鐘和細(xì)胞周期之間存在偶聯(lián)點。受分子生物鐘影響的細(xì)胞周期基因包括c?myc，Wee1，cyclin D 和p21。因此，生物鐘的節(jié)律與癌癥是相互關(guān)聯(lián)的［12］。激活Per2 導(dǎo)致c?myc 過表達(dá)和增加腫瘤發(fā)病率。流行病學(xué)研究表明，夜班工人患癌癥的風(fēng)險可能增加，包括結(jié)腸癌、乳腺癌等。這一發(fā)現(xiàn)支持環(huán)境光抑制褪黑素的產(chǎn)生從而導(dǎo)致癌癥的促進(jìn)的假說。事實上，多個研究顯示褪黑素對結(jié)直腸癌具有抗癌作用［13］。褪黑素可通過受體依賴和非受體依賴機(jī)制發(fā)揮其抗癌作用。褪黑素可以通過MT1 和MT2 抑制亞油酸攝取參與調(diào)節(jié)抗癌作用。褪黑素的非受體依賴性抗癌作用涉及多種機(jī)制，包括誘導(dǎo)凋亡、血管生成抑制、免疫逃避和改變癌癥代謝［11］。有證據(jù)表明褪黑激素對某些類型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡表現(xiàn)出增敏作用［14］。

2.3 褪黑素與其他疾病

晝夜節(jié)律還會影響機(jī)體心血管生理，包括心率和血壓，也對嚴(yán)重不良心臟事件的發(fā)生率有所影響。血液中褪黑素節(jié)律在一些心血管功能中起著至關(guān)重要的作用，包括血壓的日常變化［15］。由于褪黑素具有抗氧化、抗炎的作用，還被用于多種疾病的治療，科學(xué)家證明褪黑素可以保護(hù)心臟免受慢性間歇性缺氧、血管緊張素II、異丙腎上腺素、腎上腺素和阿霉素等引起的損傷。此外，它還可以保護(hù)膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷和主動脈收縮引起的肥厚，有效對抗缺血再灌注引起的心臟損傷等［16］。

3 作用于褪黑素及其受體的傳統(tǒng)中藥研究現(xiàn)狀

我國傳統(tǒng)醫(yī)藥在通過褪黑素及其受體為靶點發(fā)揮疾病治療作用中也有了多年的工作積累。主要研究工作集中在兩方面，一方面是通過中藥材中富含的褪黑素，進(jìn)行外源性補(bǔ)充實現(xiàn)治療目的，另一方面是通過促進(jìn)體內(nèi)褪黑素的合成，來獲得療效。

在中藥材的相關(guān)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)多種中藥材均富含褪黑素，包括常用中藥材黃芩、貫葉金絲桃、蟬蛻、鉤藤、桑葉、黃柏、淫羊藿、大黃、黃連、遠(yuǎn)志、山茱萸、龍膽、當(dāng)歸等近七十多種［17］，結(jié)合中藥四性、五味、歸經(jīng)藥性理論，可初步推測性寒、味苦、歸肝經(jīng)類中藥可能含有較高水平的褪黑素。

在對多個復(fù)方針對不同疾病的藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，不少中藥方劑均可促進(jìn)內(nèi)源性褪黑素的合成。開心散一方出自唐代孫思邈所著《備急千金要方》卷第十四小腸腑，是治療中醫(yī)情志病的基本方，方中的四味藥亦是治療情志病的常用藥物，茯苓利水滲濕，健脾，寧心，人參大補(bǔ)元氣，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智，遠(yuǎn)志安神益智，交通心腎，祛痰，石菖蒲開竅豁痰，醒神益智，化濕開胃?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》一書將方中四藥均列為上品，藥性平和，可久服，合用有益氣安神養(yǎng)心之功。現(xiàn)代中醫(yī)臨床常用此方或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行加減治療焦慮、健忘、抑郁、言行異常、老年癡呆等。經(jīng)過動物實驗及臨床觀察證明，開心散可提高抑郁大鼠血漿褪黑素濃度，調(diào)控抑郁癥患者血清中的褪黑素水平，從而達(dá)到抑郁癥的作用［18］。

相比較于國際上的研究，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的相關(guān)研究主要集中在利用外源性補(bǔ)充和促進(jìn)內(nèi)源性合成褪黑素達(dá)到治療目的，研究疾病主要以失眠、抑郁為主，少量以性激素分泌的補(bǔ)充治療為目的，研究指標(biāo)主要為檢測血中褪黑素的含量變化，技術(shù)手段單一，在疾病研究的廣度上和深度上存在局限性。在研究中藥方劑作用時，大多數(shù)研究者沒有提前分析復(fù)方中各味藥材是否含有較高的褪黑素，很難明確復(fù)方治療后體內(nèi)褪黑素水平的變化是否為促進(jìn)體內(nèi)合成所致。另外，觀察中藥材對褪黑素受體的作用研究相對較少，個別研究還停留在單一受體的表達(dá)變化，不能明確褪黑素受體是否為主要作用靶點。

4 展望

褪黑素及其受體的作用依然是當(dāng)前科學(xué)家們關(guān)注的領(lǐng)域。隨著科學(xué)技術(shù)手段的不斷提高，對褪黑素及其受體的功能研究也會不斷推進(jìn)，從簡單的含量測定到結(jié)構(gòu)生物學(xué)對受體結(jié)構(gòu)的清晰描繪，再到全新結(jié)構(gòu)受體激動劑的發(fā)現(xiàn)，以褪黑素及其受體為靶點的藥物研究還有更高的探索空間。我國傳統(tǒng)醫(yī)藥在歷史的長河中不斷磨礪，篩選出諸多具有中國特色的方劑，在治療失眠、抑郁、老年癡呆、卒中等難治性疾病中，均有出色的表現(xiàn)，同時在癌癥等重大疾病的治療中也逐步取得了進(jìn)展。而褪黑素及其受體在上述疾病中均發(fā)揮了舉足輕重的作用，通過探討相關(guān)方劑與褪黑素、MT1、MT2 的關(guān)系，經(jīng)過系統(tǒng)性研究，明確其作用機(jī)制，可為中藥的國際化提供更好的理論支撐。