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    煙酰胺衍生物的合成及其在藥物研究中的應(yīng)用*

    2022-12-17 10:20:26劉亞倩任曉東
    化學(xué)工程師 2022年11期
    關(guān)鍵詞:氰基煙酰胺煙酸

    劉亞倩,任曉東

    (1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院,陜西 咸陽 712046;2.西安交通大學(xué) 第一附屬醫(yī)院,陜西 西安 710061)

    煙酰胺又名3-吡啶甲酰胺(圖1),是維生素B3(煙酸)的酰胺形式,主要通過體內(nèi)合成或膳食來源補(bǔ)充獲得。煙酰胺經(jīng)煙酸在體內(nèi)通過胃腸上皮組織迅速吸收,在生物的氧化-還原反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[1]。煙酰胺作為合成人體輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的重要部分,與人體的氧化應(yīng)激、炎癥損傷和免疫功能有著緊密的聯(lián)系,可參與正常生理的細(xì)胞能量代謝,調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和死亡相關(guān)的多種途徑。在包括免疫系統(tǒng)功能障礙、糖尿病和衰老相關(guān)的疾病中,煙酰胺是一種強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)劑,可阻止炎癥細(xì)胞激活,在臨床上被廣泛的用于治療皮膚病、舌炎、口炎、痤瘡等疾病[2]。煙酰胺還可用于改善因藥物引起的心率減慢或心臟電激動傳導(dǎo)異常,對預(yù)防和治療心臟傳導(dǎo)阻滯以及改善竇房結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用[3]。此外,煙酰胺能防治久服異煙肼引起的躁動癥狀,相關(guān)研究表明,煙酰胺對某些心理異常也有療效[4]。因而,煙酰胺衍生物的合成在藥物的分子設(shè)計(jì)開發(fā)方面具有重要的研究價(jià)值。本文簡要綜述煙酰胺衍生物的合成方法及其在藥物研究中的應(yīng)用的研究進(jìn)展。

    圖1 煙酰胺結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of nicotinamide

    1 煙酰胺及其衍生物的合成方法

    1.1 以煙酸及其衍生物為原料合成

    煙酰胺作為人體必需的維生素之一,是機(jī)體生長發(fā)育不可缺少的重要部分。近年來,煙酰胺及其衍生物的合成一直受到重視,其合成步驟和所使用的試劑比較簡單,一般以相應(yīng)的煙酸及其衍生物為原料,通過對其縮合或酰氯化制得。

    Bheemanapalli等[5]用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)作催化劑和脫水劑,在室溫條件下合成了煙酰胺衍生物(圖2a),用水洗去多余的EDC,操作簡便,實(shí)用性高。Khalafi-Nezhad等[6]在酸性條件下,用三聚氰氯((CNCl)3)作為催化劑和甲胺在短時(shí)間內(nèi)生成煙酰胺(圖2b),產(chǎn)率可達(dá)到80%以上。俞雄飛[7]在5-鹵代煙酸的基礎(chǔ)上合成了5-氟/氯煙酰胺,5-鹵代煙酸用SOCl2酰氯化之后,再以THF作反應(yīng)介質(zhì)同時(shí)用NH3酰胺化,最后得到煙酰胺衍生物(圖2c)。煙酸銨脫水生成煙酰胺(圖2d),該法生產(chǎn)工藝較落后,耗電大且生產(chǎn)成本較高,現(xiàn)已被淘汰[8]。Furdas等[9]選用BOP-Cl和N,N'-二異丙基乙胺作催化劑,室溫環(huán)境下靜置過夜反應(yīng)得到煙酰胺衍生物(圖2e),用水洗去多余的催化劑,得到的化合物產(chǎn)率較高。

    圖2 以煙酸及其衍生物為原料合成煙酰胺及其衍生物Fig.2 Nicotinamide and its derivatives were synthesized from nicotinic acid and its derivatives

    1.2 以3-甲基吡啶為原料合成

    3-甲基吡啶在KMnO4氧化下生成煙酸,再進(jìn)行氨化得到煙酰胺[10](圖3a)。采用此法制備的煙酰胺產(chǎn)品質(zhì)量好,收率高,但在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物容易對環(huán)境造成污染,大多工業(yè)生產(chǎn)已不采用此法制備煙酰胺。所以,工業(yè)上普遍采用將3-甲基吡啶在氣體催化作用下氨氧化,然后水解經(jīng)氨氧化后生成的3-氰基吡啶(煙腈)得到煙酰胺[11](圖3b)。此法具有生產(chǎn)成本低,純度高,產(chǎn)率較高,且生產(chǎn)安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)。

    圖3 以3-甲基吡啶為原料合成煙酰胺Fig.3 Nicotinamide was synthesized from 3-methylpyridine

    1.3 以3-氰基吡啶為原料合成

    煙酰胺經(jīng)3-氰基吡啶(煙腈)水解即可制得(圖4a),收率高達(dá)96%[12]。但該法在制備過程中大量使用強(qiáng)堿作催化劑,容易對環(huán)境造成嚴(yán)重的污染,且目前對廢液的處理和對催化劑的回收還不完善。因此,肖志斌等[13]通過氧化還原KMnO4制備MnO2,經(jīng)MnO2催化3-氰基吡啶(煙腈)水解制得煙酰胺(圖4b)。此法用產(chǎn)生的副產(chǎn)物作催化劑,并對其再利用,大幅度降低了煙酰胺的生產(chǎn)成本,對環(huán)境保護(hù)也具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。除了上述的合成方法外,還可利用微生物的細(xì)胞催化水解3-氰基吡啶(煙腈)生成煙酰胺[14]。與化學(xué)合成法不同,微生物催化法具有許多化工工業(yè)生產(chǎn)不具備的優(yōu)勢,其反應(yīng)條件溫和,操作流程簡單,產(chǎn)品質(zhì)量高且無污染等,因而日益受到研究者的關(guān)注。

    圖4 以3-氰基吡啶為原料合成煙酰胺Fig.4 Nicotinamide was synthesized from nicotinonitrile

    1.4 以2-甲基-1,5-戊二胺為原料合成

    蘇星[15]以2-甲基-1,5-戊二胺為原料,經(jīng)催化劑反應(yīng)生成3-甲基吡啶,再通入氣體催化氨化生成3-氰基吡啶(煙腈),最后水解制得煙酰胺(圖5)。該法采用高效、耐用的催化劑和先進(jìn)的生化水解工藝,操作控制靈活、簡單,物質(zhì)消耗少,降低了生產(chǎn)成本。

    圖5 以2-甲基-1,5-戊二胺為原料合成煙酰胺Fig.5 Nicotinamide was synthesized from 2-methylpentane-1,5-diamine

    1.5 以2-甲基-5-乙基吡啶為原料合成

    瑞士龍沙公司以2-甲基-5-乙基吡啶為原料,將其和HNO3混合,混合后對于反應(yīng)時(shí)間,所需要的壓力以及溫度進(jìn)行控制,利用HNO3氧化,再脫羧生成煙酸,最后進(jìn)行氨化即可得到煙酰胺[16](圖6)。此法生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品純度高,在市場上有較強(qiáng)的競爭力。但因HNO3對設(shè)備有較強(qiáng)的腐蝕作用,使用該法生產(chǎn)存在一定的安全問題。

    圖6 以2-甲基-5-乙基吡啶為原料合成煙酰胺Fig.6 Nicotinamide was synthesized from 5-ethyl-2-methylpyridine

    1.6 以喹啉為原料合成

    喹啉用HNO3氧化后再進(jìn)行加熱脫羧,回收精制得到煙酸,最后進(jìn)行氨化得到煙酰胺(圖7)[17]。因該法的生產(chǎn)成本投入大,且生產(chǎn)出來的煙酰胺收率不高,目前使用的較少。

    圖7 以喹啉為原料合成煙酰胺Fig.7 Nicotinamide was synthesized from quinoline

    2 煙酰胺在藥物合成中的應(yīng)用

    煙酰胺及其衍生物作為合成醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要原料和中間體,因煙酰胺結(jié)構(gòu)具有良好的生物活性,能夠有效提高新化合物的電子傳遞活性和親水性,因而煙酰胺類化合物在藥物合成應(yīng)用方面具有重要的研究意義。

    2.1 在醫(yī)藥合成方面的應(yīng)用

    煙酰胺的醫(yī)藥用途廣泛,為心腦血管疾病、呼吸道疾病、免疫和代謝紊亂等疾病的醫(yī)治提供了新的路徑,在臨床醫(yī)學(xué)方面具有重大的意義。煙酰胺具有抑制細(xì)胞凋亡的作用,所以在新型靶向藥物設(shè)計(jì)中受到研究者的日益關(guān)注。

    李子琳[18]針對炎癥靶標(biāo)合成了一系列的煙酰胺類化合物(圖8a),將煙酸衍生物和苯胺衍生物結(jié)合,期望尋找到活性較高的選擇性環(huán)氧合酶(COX-1)抑制劑,在體外采用比色法來測定煙酰胺類衍生物對環(huán)氧合酶(COX-1)的抑制活性,其中部分化合物顯示出較好的抑制活性,與對照藥物吲哚美辛的抑制活性相接近。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑在臨床上主要用于治療氣流阻塞的慢性氣管炎、成人呼吸系統(tǒng)疾病綜合征、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎等,減少機(jī)體對炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞的反應(yīng)。Savi等[19]通過系統(tǒng)合理的鉛優(yōu)化下,發(fā)現(xiàn)了新的、高效的吸入型PDE4抑制劑(圖8b),該抑制劑所產(chǎn)生的有益藥理學(xué)作用已在多種疾病模式中證實(shí)。

    圖8 具有抗炎活性的煙酰胺衍生物Fig.8 Nicotinamide derivatives with anti-inflammatory activity

    Salahuddin等[20]以2-羥基煙酸為原料,在吡啶存在下與苯胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng),合成了類似UK-3A化合物2-羥基-N-苯基煙酰胺(圖9a),該化合物具有明顯的抗腫瘤活性。白血病P388細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)表明,2-羥基-N-苯基煙酰胺對腫瘤細(xì)胞的抑制作用為85μg·mL-1,IC50值表明,合成產(chǎn)物具有抑制白血病P388細(xì)胞的潛力。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(BRAF)是影響人體最重要的癌細(xì)胞基因之一,有研究表明,在腫瘤細(xì)胞中會產(chǎn)生BRAF變異的機(jī)率大約不到10%,然而這種突變率在黑色素瘤中卻高達(dá)50%以上。李翠云[21]為獲得高效、低毒、特異性強(qiáng)的抗黑色素瘤的先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成了一系列含有煙酰胺結(jié)構(gòu)的BRAF激酶靶向抑制劑(圖9b)。通過對化合物的體外抗黑色素瘤細(xì)胞增殖活性測試,其中部分化合物表現(xiàn)出了良好的生物活性。

    圖9 具有抗腫瘤活性的煙酰胺衍生物Fig.9 Nicotinamide derivatives with antitumor activity

    劉雙偉[22]合成了一種煙酰胺類化合物(圖10),是一類活性較強(qiáng)的組胺受體拮抗劑,毒副作用低,可以用于抗組胺藥物、抗過敏性疾病藥物。通過豚鼠回腸收縮性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該類煙酰胺衍生物抑制豚鼠回腸收縮活性的IC50值均高于H1受體拮抗劑藥物地氯雷他定(Clarinex),說明具有較強(qiáng)拮抗H1的受體活性。

    圖10 煙酰胺類組胺受體拮抗劑Fig.10 Nicotinamide histamine receptor antagonist

    2.2 在農(nóng)藥合成方面的應(yīng)用

    在農(nóng)藥合成方面,煙酰胺化合物也發(fā)揮著重要作用。日本石原產(chǎn)業(yè)公司研發(fā)的氟啶蟲酰胺對蚜蟲的成蟲及幼蟲均能夠起到有效的防治作用[23](圖11a)。朱宇春等[24]為開發(fā)高效低毒的化合物,合成了一類煙酰胺衍生物(圖11b),并對3種常見雜草和淡色庫蚊進(jìn)行了活性測定,其結(jié)果表明,大部分化合物對淡色庫蚊具有明顯的致死率,最低致死率為83%,部分化合物對3種雜草的白化率超過了80%,說明2-芐硫基煙酰胺類化合物具有一定的殺蟲和除草活性。

    圖11 具有殺蟲活性的煙酰胺衍生物Fig.11 Nicotinamide derivatives with insecticidal activity

    煙酰胺類化合物除了殺蟲活性外,在殺菌領(lǐng)域也有著非常廣泛的應(yīng)用。其中啶酰菌胺(boscalid)是煙酰胺類殺菌劑中的代表(圖12a),對多種植物病原菌均有明顯的抑制效果,且不易與市面上其它農(nóng)藥產(chǎn)生交互抗性,有利于提高農(nóng)作物產(chǎn)量及質(zhì)量[25]。Ye等[26]為了研發(fā)出具有優(yōu)良?xì)⒕钚缘男滦蜌⒕鷦?,根?jù)煙酰胺的分子結(jié)構(gòu),合成了一系列具有活性骨架的煙酰胺類化合物(圖12b),通過對其進(jìn)行活性測定,發(fā)現(xiàn)部分化合物對油菜菌核病的抑制效果明顯,其生物活性甚至超過了啶酰菌胺和多菌靈。Wen等[27]基于啶酰菌胺的基礎(chǔ)上,制備了一系列煙酰胺衍生物(圖12c),生物試驗(yàn)結(jié)果表明,大多數(shù)合成的煙酰胺衍生物都具有較強(qiáng)的體外抗真菌活性,部分化合物還表現(xiàn)出良好的殺蟲活性,尤其對立枯絲核菌和煙粉虱的抑制作用最強(qiáng),甚至強(qiáng)于煙酰胺類殺菌劑啶酰菌胺。李圣坤等[28]設(shè)計(jì)了一種煙酰胺類化合物(圖12d),含手性噁唑啉結(jié)構(gòu),具有明顯的抗菌作用,在菌絲生長抑制試驗(yàn)中,大部分化合物顯示出了良好的生物活性,部分化合物對灰霉病菌的抑菌效果非常顯著。

    圖12 具有殺菌活性的煙酰胺衍生物Fig.12 Nicotinamide derivatives with bactericidal activity

    3 結(jié)論

    煙酰胺及其衍生物具有廣泛的生物和藥理活性,在有機(jī)合成及藥物化學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注并取得了快速的發(fā)展,各種結(jié)構(gòu)新穎的煙酰胺衍生物被合成出來,并被應(yīng)用于藥物研究中。隨著有機(jī)合成化學(xué)的不斷發(fā)展,將會有更多新思路、新技術(shù)及新方法應(yīng)用于煙酰胺衍生物的合成,產(chǎn)生更多高效、綠色的合成方法,同時(shí)將會有越來越多的具有優(yōu)異生物活性的煙酰胺衍生物被應(yīng)用于藥物開發(fā)領(lǐng)域。

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