芳香腈化合物的合成研究進(jìn)展*

王恰如，王艷嬌，朱周靜，唐文強(qiáng)

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046）

芳基腈作為一類重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛的應(yīng)用于各種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。芳香腈結(jié)構(gòu)上的氰基是一種重要的有機(jī)合成官能團(tuán)，可以發(fā)生多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，例如，經(jīng)過環(huán)加成反應(yīng)可以合成芳基四氮唑、經(jīng)過還原反應(yīng)可以制備芐胺或芳香醛、通過親核加成反應(yīng)可以制備酮、通過水合作用可以合成酰胺、發(fā)生水解反應(yīng)可以得到有機(jī)酸[1]（圖1）。

圖1 芳基腈在有機(jī)合成中的應(yīng)用Fig.1 Application of aryl nitriles in organic synthesis

芳基腈化合物不僅本身是一類天然活性化合物，而且它的衍生物還被廣泛的應(yīng)用于藥物分子中，例如前列腺癌治療藥物比卡魯胺（Bicalutamide）[2]、抗抑郁癥藥物西酞普蘭（Citalopram）[3]、抗精神疾病藥物氰美馬嗪（Cyamemazine）[4]和氰噻嗪（Periciazine）[5]、乳腺癌治療藥物法屈唑（Fadrozole）[6]、芳香化酶抑制劑來曲唑（Letrozole）等[7]（圖2）。

圖2 含有芳香腈結(jié)構(gòu)的藥物分子Fig.2 Pharmaceutical molecules containing aromatic nitriles

1 芳香腈化合物的合成方法

關(guān)于芳香腈化合物的合成，已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，傳統(tǒng)的方法主要是通過芳基鹵代烴氰基化或芳胺化合物經(jīng)過Sandmeyer重氮鹽法制備腈。近年來，隨著有機(jī)合成的新技術(shù)、新催化劑、新工藝的開發(fā)，腈類化合物的合成研究得到了快速的發(fā)展，各種新合成方法不斷出現(xiàn)。我們根據(jù)反應(yīng)原料的不同，對腈類化合物主要合成方法進(jìn)行綜述。

1.1 以鹵代烴為原料合成

在合成腈類化合物的過程中，最常見的方法就是用氰基取代鹵代烴的鹵素制備腈類化合物。該反應(yīng)過程中常用的氰化試劑主要有金屬氰化物（如Zn（CN）2、CuCN和NaCN等）或有機(jī)氰試劑（如（CH3）2（OH）CN和Me3SiCN）等試劑（圖3）。使用金屬氰化物制備腈類化合物的方法較為簡單，且優(yōu)點(diǎn)明顯，在反應(yīng)過程中，僅需要選擇適合的溶劑而不需要額外添加催化劑，但該過程需要較高的反應(yīng)溫度，而且金屬氰化物有劇毒，環(huán)境污染也較大。因此，目前該方法在實(shí)際應(yīng)用過程中的局限性較為明顯。而如果需要在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用該方法，需要嚴(yán)格注意個(gè)人安全，同時(shí)也需要注意三廢問題的處理，盡可能減少環(huán)境污染。相比于金屬氰化物，有機(jī)氰化物在使用過程中相對安全，對于反應(yīng)環(huán)境要求較溫和。Sundermeier等[8]以Me3SiCN為氰基化試劑實(shí)現(xiàn)了三氟甲基溴苯的氰基化反應(yīng)，得到三氟甲基苯甲腈，產(chǎn)率達(dá)到90%以上（圖4），該反應(yīng)過程條件較為溫和，產(chǎn)率較高、底物適用范圍較廣。

圖3 2,5-二甲基對苯二甲腈的合成Fig.3 Synthesis of 2,5-dimethylterephthalonitrile

圖4 對三氟甲基苯甲腈的合成Fig.4 Synthesis of 4-（trifluoromethyl）benzonitrile

1.2 以芳香胺為原料合成

在酸性環(huán)境中，芳香胺和亞硝酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生芳香重氮鹽，再和氰化試劑反應(yīng)得到芳香腈，這一過程稱為Sandmeyer反應(yīng)。使用Sandmeyer反應(yīng)制備腈，原料成本較低且來源廣泛，因此，化學(xué)反應(yīng)所需的成本較低。然而，金屬氰化物毒性較強(qiáng)，且反應(yīng)過程比較復(fù)雜且繁瑣，存在相應(yīng)的危險(xiǎn)性，這也是該反應(yīng)的最大缺點(diǎn)。而鄧洪等[9]以2,3-二氯苯胺為底物，使用CuCN作為氰基源，通過該方法合成得到2,3-二氯苯甲腈物質(zhì)，反應(yīng)總收率達(dá)到55%以上（圖5）。

圖5 合成2,3-二氯苯甲腈Fig.5 Synthesis of 2,3-dichlorobenzonitrile

1.3 以烷基取代芳烴為原料合成

1.3.1 經(jīng)過C-H鍵斷裂制備腈 以烷基取代芳烴為原料，經(jīng)過C-H鍵斷裂是一種制備腈的有效方法。Kumar等[10]以甲苯為原料、NH3為氮源、V2O5作為氧化劑，在高溫的環(huán)境中合成得到苯甲腈，但該反應(yīng)過程所需要的溫度高，設(shè)備要求高且有一定的安全隱患，針對這一缺點(diǎn)，研究者進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化研究，發(fā)現(xiàn)使用t-BuONO或NaN3作為氮源來制備腈。該方法逐漸優(yōu)化，整個(gè)反應(yīng)過程已經(jīng)無需苛刻的高溫環(huán)境（圖6a）。Shu等[11]使用了甲苯與其衍生物作為反應(yīng)過程的原料，溶劑選用了乙腈這種物質(zhì)，隨后添加適當(dāng)?shù)腘HPI物質(zhì)來當(dāng)成引發(fā)劑。整個(gè)反應(yīng)體系是在N2的環(huán)境下進(jìn)行的，氮源為t-BuONO。此外，還需要添加Pd（OAc）2物質(zhì)用于反應(yīng)的催化，隨后，芳香烴這種物質(zhì)則被直接轉(zhuǎn)化成了腈類化合物（圖6b）。焦寧等[12]以NaN3作為氮源，乙腈作為溶劑，PIDA（碘苯二乙酸酯）為氧化劑，使用的催化劑為CuSO4。值得一提的是，反應(yīng)需要在N2環(huán)境中進(jìn)行。因此，僅僅需要室溫的環(huán)境則能夠把芳香烴這種物質(zhì)直接轉(zhuǎn)化成與之對應(yīng)的腈產(chǎn)物。而整個(gè)化學(xué)反應(yīng)過程在常溫環(huán)境下進(jìn)行即可，同時(shí)反應(yīng)的操作步驟較為簡單，且所需的制備工藝也較為溫和，因此，相比于氨氧化法更加方便（圖6c）。

圖6 烷基取代芳烴經(jīng)過C-H鍵斷裂制備腈Fig.6 Synthesis of nitriles from alkyl substituted aromatics via C-H bond cleavage

1.3.2 經(jīng)過C-C鍵斷裂制備腈 C-C單鍵具有較穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)。Gu等[13]報(bào)道以雙取代環(huán)氧乙烷為原料，在CuCl2的催化下發(fā)生C-C鍵斷裂，生成腈類化合物的方法，同時(shí)反應(yīng)過程中產(chǎn)生苯甲醛副產(chǎn)物（圖7a）。不僅環(huán)氧化物質(zhì)中的C-C鍵可以經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C≡N叁鍵，連接羰基的C-C鍵也會在反應(yīng)后生成含C≡N叁鍵的產(chǎn)物。Bhalerao等[14]發(fā)現(xiàn)使用芳香類的乙酰胺為底物，將其同時(shí)與TEAB（四乙基溴化銨）以及高價(jià)碘氧化劑IBX（2-碘?；郊姿幔┌l(fā)生C-C鍵斷裂，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成為C≡N叁鍵，得到腈類化合物。Ge等[15]以NaNO2為氮源，在路易斯酸AlCl3作用下，C-C鍵會直接發(fā)生氧化反應(yīng)，隨后產(chǎn)生斷裂，進(jìn)一步生成腈類物質(zhì)。使用這種方法制備腈類化合物性價(jià)比較高，且氮源廉價(jià)易得。

圖7 烷基取代芳烴經(jīng)過C-C鍵斷裂制備腈Fig.7 Synthesis of nitriles from alkyl substituted aromatics via C-Cbond cleavage

1.4 以芳香醇為原料合成

通過芳香醇的C-O鍵斷裂制備腈類化合物是一種常用的制備腈類化合物的方法。目前，已經(jīng)有許多與C-O鍵轉(zhuǎn)化成C≡N的報(bào)道。綜合分析發(fā)現(xiàn)，使用最多的方法為氨氧化法，這種方法使用的氮源是NH3。Ishida等[16]以NH3為氮源，用MnO2為催化劑，使整個(gè)反應(yīng)過程的壓力以及溫度得到明顯下降（圖8a）。用NH3·H2O代替NH3，反應(yīng)操作更為簡單，也具有較強(qiáng)的安全性。Yin等[17]以芐醇化合物為原料、CuI為催化劑，NH3·H2O為氮源合成得到芳香腈（圖8b）。

圖8 以芳香醇為原料制備腈Fig.8 Synthesis of nitriles from aromatic alcohols

1.5 以芳香醛、酮、羧酸或酰胺為原料合成

通常情況下，醛、酮、酰胺以及羧酸這4種化合物均含有C=О鍵，而制備腈類化合物的反應(yīng)過程多為脫水反應(yīng)。在使用醛來制備腈類化合物時(shí)，通常是醛與羥胺直接反應(yīng)生成醛肟化合物，然后發(fā)生脫水反應(yīng)得到腈類化合物。Enthaler等[18]報(bào)道在甲苯溶劑中，路易斯酸Zn(acac)2（乙酰丙酮酸鋅）催化芳醛衍生物與鹽酸羥胺“一鍋法”制備腈類化合物（圖9a）。在使用酮制備腈類化合物時(shí)，徐斌等[19]使用無機(jī)鹽（NH4）2CO3作為氮源，在DMSO溶劑里，在Cu（Ac）2的催化作用下，酮化合物轉(zhuǎn)化成芳香腈，該反應(yīng)過程中使用（NH4）2CO3作為氮源，具有原料成本低、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)（圖9b）。

使用芳香羧酸制備芳香腈，通常需要經(jīng)歷兩個(gè)過程，首先，羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺，然后，酰胺脫水得到腈。該過程雖然需要經(jīng)歷兩步，但可以采取“一鍋法”把羧酸物質(zhì)轉(zhuǎn)化成腈。Cantillo等[20]在制備腈類化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)酰胺化并不是必需步驟，用苯甲酸和乙腈為原料，發(fā)生氰基交換反應(yīng)直接合成苯甲腈，盡管此化學(xué)反應(yīng)無需使用催化劑，然而其反應(yīng)環(huán)境苛刻，需要高溫高壓（圖9c）。

圖9 以芳香醛或酮為原料制備腈Fig.9 Synthesis of nitriles from aromatic aldehydes or ketones

在腈類化合物合成中，經(jīng)常會選擇酸酐作為脫水劑，反應(yīng)條件溫和，但需要注意保證無水環(huán)境。Casini等[21]以三氟乙酸酐為脫水劑、吡啶為縛酸劑，在冰浴條件下，將酰胺轉(zhuǎn)化為芳香腈，反應(yīng)時(shí)間較短，且得到較高的產(chǎn)率（圖10a）。此外，在酰胺發(fā)生脫水反應(yīng)的過程中，也經(jīng)常使用磷類脫水劑，后研究發(fā)現(xiàn)，也可以用來作為制備腈類化合物的脫水劑。在酰胺脫水制備芳香腈反應(yīng)過程中，通過添加一定量的金屬催化劑可以實(shí)現(xiàn)替代脫水劑的作用，實(shí)現(xiàn)催化酰胺脫水的目的，Maffioli等[22]在制備芳香腈時(shí)使用PdCl2作為催化劑，反應(yīng)溶劑為含水乙腈，以較高的收率得到芳香腈產(chǎn)物（圖10b）。

圖10 以芳香醛或酮為原料制備腈Fig.10 Synthesis of nitriles from aromatic aldehydes or ketones

1.6 以芳香醛肟為原料合成

在腈類化合物的制備過程中，經(jīng)過C=N鍵斷裂轉(zhuǎn)變成C≡N鍵是制備腈類化合物的一種方法，其中，以芳香醛肟C=N鍵斷裂制備腈類化合物得到了人們的重視，Kalkhambkar等[23]使用三氟甲磺酸酐作為反應(yīng)過程中的脫水劑，首先，三氟甲磺酸酐和咪唑反應(yīng)得到三氟甲磺?；溥?，然后在三氟甲磺?；溥蜃饔孟?，醛肟脫水得到芳香腈（圖11）。在使用醛肟制備腈類化合物時(shí)，最早使用的催化劑為路易斯酸，如三氟甲磺酸鈧及一些過渡金屬催化劑。

圖11 以芳香醛肟為原料制備腈Fig.11 Synthesis of nitriles from aromatic aldoxime

1.7 以芳基烯為原料合成

以芳基烯烴C=C鍵斷裂來制備芳香腈類化合物。焦寧課題組以TMSN3為氮源和烯烴反應(yīng)，反應(yīng)過程中，C=C鍵會發(fā)生斷裂，一端直接和TMSN3發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氰基，另一端發(fā)生氧化反應(yīng)，生成醛或酮。值得一提的是，這類制備方法所需的反應(yīng)條件較為溫和，且給相關(guān)的研究提供了更新的研究思路。在此基礎(chǔ)上，焦寧課題組[24]專門對K3PO4氧化體系進(jìn)行了研究，在反應(yīng)過程中，首先，烯烴直接和NBS產(chǎn)生相互作用，生成溴鎓離子，隨后，溴鎓離子會直接和TMSN3反應(yīng)得到芳香腈化合物（圖12a）。許金輝等[25]將醋酸碘苯作為氧化劑，在36℃條件下，在反應(yīng)過程中NH4HCO3受到低溫加熱，產(chǎn)生的NH3會直接與醛反應(yīng)得到亞胺，亞胺被氧化得到芳香腈化合物，這種方法更加經(jīng)濟(jì)方便（圖12b）。

圖12 以芳基烯烴為原料制備腈Fig.12 Synthesis of nitriles from arylenes

1.8 以芳基炔為原料合成

芳香炔經(jīng)歷C≡C鍵斷裂也可以用來制備芳香腈化合物，焦寧課題組[26]在制備腈類化合物時(shí)使用了Ag2CO3作催化劑，TMSN3作為反應(yīng)過程中的氮源，反應(yīng)在DMSO溶劑之中100℃下進(jìn)行，成功實(shí)現(xiàn)芳香炔轉(zhuǎn)化成為芳香腈（圖13a）。隨著綠色化學(xué)理念的推廣，研究人員開始應(yīng)用無金屬催化條件下制備芳香腈化合物，Okamoto等[27]在不使用金屬催化劑的條件下，使用非端基炔為原料，經(jīng)歷C≡C鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)了芳香腈化合物的高效制備（圖13b）。值得一提的是，整個(gè)反應(yīng)在溫和的環(huán)境中進(jìn)行，且操作較為簡單。Dutta等[28]也研究了無金屬催化制備腈類化合物，其氮源來自亞硝酸叔丁酯。然而，該方法具有一定的底物局限性，僅能用于端炔化合物的轉(zhuǎn)化過程中（圖13c）。

圖13 以芳基炔烴為原料制備腈Fig.13 Synthesis of nitriles from arylalkynes

2 結(jié)論與展望

芳香腈化合物作為有機(jī)合成中的重要中間體和高分子化合物的重要單體，在日常生活及精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)、醫(yī)藥中間體、香料、液晶材料等行業(yè)均有著重要的應(yīng)用。因此，關(guān)于芳香腈類化合物的合成方法的研究受到越來越多的關(guān)注。本文根據(jù)反應(yīng)原料的不同，對芳香腈的合成方法進(jìn)行了綜述。雖然，目前已經(jīng)有很多合成芳香腈的方法，但其中很多方法仍存在反應(yīng)收率低、反應(yīng)條件苛刻、底物適用性有限、污染環(huán)境嚴(yán)重、原料成本高、后處理工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)。因此，關(guān)于芳香腈類化合物新方法的開發(fā)研究仍然是有機(jī)化學(xué)及合成化學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)問題之一。隨著有機(jī)合成研究的快速發(fā)展，將會有越來越多的新工藝、新方法產(chǎn)生。相信在不久的將來，也將會發(fā)現(xiàn)更加高效、綠色、成本低廉且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成芳香腈化合物方法。