4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成*

徐小娜，張 婧，王曉霞，仝紅娟，朱周靜

（1.咸陽職業(yè)技術學院 醫(yī)藥化工學院，陜西 咸陽 712000；2.咸陽市分子影像與藥物合成重點實驗室 陜西國際商貿(mào)學院 醫(yī)藥學院，陜西 咸陽 712046）

1H-吡咯并[2,3-b]吡啶又稱為7-氮雜吲哚，是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物，該結(jié)構(gòu)廣泛的存在于天然生物堿結(jié)構(gòu)中[1，2]。同時，7-氮雜吲哚還具有特殊的化學性質(zhì)及廣泛的藥理活性，在醫(yī)藥行業(yè)有著重要的用途[3-5]。在藥物化學研究中，7-氮雜吲哚被作為吲哚結(jié)構(gòu)的生物電子等排體而引起了研究者的廣泛興趣，該結(jié)構(gòu)已經(jīng)被作為抗腫瘤活性優(yōu)勢骨架應用于新型激酶抑制劑的設計合成[6-10]。目前，除了很多具有潛力的候選藥物外，已經(jīng)有多種7-氮雜吲哚母核的抗腫瘤獲得批準上市應用，例如B-Raf抑制劑Zelboraf（vemurafenib）被用于治療成人BRAF V600突變陽性、經(jīng)手術不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[11，12]；B淋巴瘤-2基因（BCL2）抑制劑Venclexta（維奈妥拉）是一種白血病治療特效藥物[13，14]。近年來，隨著藥物研發(fā)領域的快速發(fā)展，基于7-氮雜吲哚母核的藥物分子的設計合成及活性研究得到了快速的發(fā)展，對新藥物候選藥物的生物活性篩選具有重要意義。

正是基于吡咯并[2,3-b]吡啶結(jié)構(gòu)的廣泛用途，特別是在藥物合成研究方面的重要作用，本研究合成一種可衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，希望可以被應用于后續(xù)的活性化合物的構(gòu)建合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶為原料，在NaH作用下，與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應得到目標化合物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR和ESI-MS表征。并對影響產(chǎn)物收率的主要因素進行了考察，確定最佳反應條件。

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2）（98%）、氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）（95%）、NaH（60%油分散），上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）經(jīng)重蒸處理。

AV300型核磁共振儀（氘代溶劑為DMSO-d6，TMS為內(nèi)標 德國布魯克公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源 美國Waters公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成路線

圖1 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for 4-bromo-6-chloro-1-（（2-（trimethylsilyl）ethoxy）methyl）-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

1.2.2 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成 在500mL的三口瓶中加入NaH 918mg（23.0mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（100mL），攪拌均勻后，在0℃下，緩慢滴加4.8g（20.7mmol）4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2a）的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL，加完后繼續(xù)攪拌30min，然后緩慢滴加氯甲基三甲基硅乙基醚4.5g（26.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL，攪拌均勻后，自然升至室溫，繼續(xù)反應2h，TLC監(jiān)測反應結(jié)束后，在0℃下緩慢滴加水（50mL）淬滅，然后再加入飽和食鹽水（300mL）稀釋，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，合并有機相，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1），得到黃色油狀液體5.9g，收率78.5%。1H NMR（300MHz,DMSO-d6）:δ7.79（dd,J=5.7Hz,J=3.6Hz,1H）,7.52（s,1H）,6.54（d,J=3.6Hz,1H）,5.58（s,2H）,3.58-3.48（m,2H）,0.92-0.79（m,2H）,-0.13（s,9H）。ESI-MS[M+1]+m/z361.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對產(chǎn)物1收率的影響

在NaH作用下，4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2）與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應制備目標化合物4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1），反應中，物料比即對反應具有重要影響。首先，固定NaH用量為反應在25℃下進行2h，考察物料比對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對產(chǎn)物1收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1

由表1可見，當物料比為1.1∶1時，產(chǎn)物1收率為62.2%，提高物料比即SEM-Cl的用量，產(chǎn)物顯著提高，當物料比為1.3∶1時，產(chǎn)物1收率最高為78.5%，繼續(xù)增加物料比，產(chǎn)物收率沒有明顯變化。所以，確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1。

2.2 NaH用量對產(chǎn)物1收率的影響

當確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1后，固定反應在25℃下進行2h，考察NaH用量即n(NaH)∶n(化合物2)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可見，當NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.0∶1時，產(chǎn)物1收率為67.3%，提高NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1，產(chǎn)物1收率明顯升高到78.5%，繼續(xù)增加催化劑的用量為1.2∶1和1.3∶1，產(chǎn)物1收率沒有明顯變化。最終，確定NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1。

表2 NaH用量對產(chǎn)物1收率的影響Tab.2 Effect of dosage of NaH on the yield of product 1

2.3 反應溫度和時間對產(chǎn)物1收率的影響

當確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1、NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1后，首先，固定反應時間為2h，考察反應溫度發(fā)現(xiàn)，當反應溫度從0℃增加至25℃時，產(chǎn)物1的收率明顯增加至78.5%，但當反應溫度從25℃增加至50℃時，產(chǎn)物的收率反而降低，可能是溫度升高，副產(chǎn)物增加。然后，在25℃下考察反應時間的影響，發(fā)現(xiàn)反應時間從2h縮短至1h，收率明顯降低至62.0%，而延長反應時間為3h和4h，產(chǎn)物1收率沒有明顯變化。所以確定最佳反應溫度為25℃、反應時間為2h。

表3 反應溫度和時間對產(chǎn)物1收率的影響Tab.3 Effects of reaction temperature and time on the yield of product 1

2.4 產(chǎn)物1的1H NMR結(jié)構(gòu)分析

分析產(chǎn)物4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的核磁共振氫譜，見圖2。

圖2 目標產(chǎn)物（1）的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of target compound（1）

由圖2可見，δ7.79處的dd峰，偶合常數(shù)分別為5.7Hz和3.6Hz，化學積分為1H，歸屬為吡咯環(huán)上的Ar-H；δ7.52處的單峰，積分為1H，歸屬為吡啶環(huán)上的Ar-H；δ6.54處的雙重峰，積分1H，歸屬為吡咯環(huán)上的Ar-H；δ5.58處的單峰，積分為2H，歸屬為氮原子和氧原子之間的亞甲基；δ3.58～3.48之間的多重峰，積分為2H，歸屬為氧原子相連的亞甲基；δ0.92～0.79處的多重峰，積分為2H，歸屬為與硅原子相連接的亞甲基信號峰；δ-0.13處的單峰，積分為9H，歸屬為硅原子相連接的3個甲基信號峰。通過核磁共振氫譜，進一步驗證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。

3 結(jié)論

本文報道4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2a）為原料，在NaH的堿性作用下，與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應，合成得到目標化合物（1）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。并考察了影響該N-烷基化反應的主要因素，確定最佳反應條件為：物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1，NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1，反應溫度25℃，反應時間2h。在該條件下，產(chǎn)物收率達到78.5%。該研究合成了一種可以進一步衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶母核結(jié)構(gòu)，并為該母核結(jié)構(gòu)的N-烷基化保護提供了一種可行的方法，具有一定的研究意義。