宮頸癌免疫治療的耐藥機制及應對措施

楊鈞媛，蔡紅兵

0 引言

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，據(jù)2020年報道全球年新發(fā)病例60.4萬，死亡病例34.2萬，嚴重威脅著婦女健康[1]。高危人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的主要病因，病毒主要通過E6和E7蛋白，引起上皮內(nèi)瘤變及癌癥的發(fā)生[2]。對于晚期及復發(fā)性宮頸癌，其主要治療包括同步放化，但生存期較短，效果不佳，成為宮頸癌治療中的難點和重點。近年免疫治療取得了飛速發(fā)展，對于較晚期的癌癥患者，免疫治療可顯著延長患者的總生存期和無病生存期[3]。

宮頸癌免疫療法主要包括免疫檢查點抑制劑、治療性疫苗及過繼性T細胞免疫療法等[4]，但由于免疫治療的耐藥性，部分患者無法從免疫治療中獲益。據(jù)報道，PD-1抗體治療宮頸癌的反應率僅在20%左右[5]。因此，探索宮頸癌患者免疫治療反應（和耐藥性）機制，發(fā)現(xiàn)新的預測和（或）預后生物標志物，對改善宮頸癌患者的預后有重要意義，在此，我們回顧了免疫治療相關(guān)的耐藥機制并作一總結(jié)。

1 免疫耐藥外在因素

1.1 免疫微環(huán)境失調(diào)

免疫微環(huán)境失調(diào)可產(chǎn)生免疫抑制性物質(zhì)，其中包括免疫抑制細胞、免疫抑制細胞因子、免疫抑制代謝物等，在臨床前模型中已被證明影響腫瘤ICI療效的免疫抑制細胞類型包括Treg細胞、骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）、CD4+Th2細胞和M2極化腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），這些細胞類型主要通過釋放細胞因子、趨化因子和其他可溶性介質(zhì)，單獨或聯(lián)合促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），防止抗腫瘤細胞毒性和Th1導向的T細胞活性[6]。有研究表明，與正常的淋巴結(jié)相比，腫瘤引流淋巴結(jié)中可見免疫抑制性微環(huán)境，CD4和CD8陽性Tregs數(shù)量更多，免疫抑制細胞因子IL-6、IL-10和TNFα水平較高，PD-L1和B7-H4（一種聯(lián)合抑制分子）表達增加[7]。相反，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）增多預示著較高的生存率[6]，研究證實正常宮頸TILs含量較低，CIN中TILs含量較高，且隨著CIN分級的增加，TILs含量呈升高趨勢[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)MDSC的積累對于宮頸癌和許多其他癌癥，可能引起有效的全身免疫抑制，這些骨髓細胞對抗原呈遞細胞和CD8+T細胞具有有效的免疫抑制活性，從而產(chǎn)生強大且功能齊全的抗腫瘤免疫反應[9-10]。腫瘤誘導MDSC的全身擴張建立了針對有效腫瘤免疫的第一道防線，這可能解釋了免疫治療在特定患者中失敗的原因[11]。一項Ⅰ期DURVIT研究正在開展，目的是評估對宮頸癌患者瘤內(nèi)注射杜伐單抗（Medi4736）安全性及腫瘤和免疫微環(huán)境的影響[12]。

1.2 T細胞表觀遺傳學改變

細胞毒性T細胞（CTL）是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵障礙，因此，逃避這種監(jiān)測是腫瘤發(fā)生及免疫耐藥的一個共同途徑。有研究發(fā)現(xiàn)可能是腫瘤微環(huán)境中T細胞功能障礙/耗竭的原因，T細胞衰竭狀態(tài)是預先暴露的T細胞由于持續(xù)暴露于相似抗原，導致T細胞的效應機制下降引起[13]，Medema等[14]發(fā)現(xiàn)腫瘤可以采用獨特的抗凋亡機制來防止通過穿孔素（GrBgranzyme B）途徑的CTL依賴性細胞毒性。該機制涉及PI-9/SPI-6，這是一種特異性滅活GrB的酶，從而防止穿孔素依賴性細胞凋亡。SPI-6的表達與腫瘤細胞的耐藥性有因果關(guān)系，過度表達SPI-6會使腫瘤細胞對CTL誘導的殺傷耐藥。

1.3 免疫抑制信號代償性增多

最近研究發(fā)現(xiàn)替代性共同抑制性免疫檢查點（如CTLA-4、TIM-3、LAG-3、TIGIT和VISTA）的表達與免疫治療耐藥有關(guān)[15]，對宮頸癌的外周血T細胞分析發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白和含黏蛋白結(jié)構(gòu)域的分子3（TIM-3）與PD-1在TIL細胞上共表達，且與T細胞衰竭相關(guān)[16]，TIM-3的高表達與宮頸癌預后正相關(guān)，這可能是由于腫瘤組織中免疫反應的激活[17]。淋巴細胞激活基因3（LAG-3）的上調(diào)已見于包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥，可通過抑制細胞毒性T細胞功能并促進Treg免疫抑制，在免疫耐藥中發(fā)揮作用[18]，臨床前模型已證明腫瘤對抗LAG3抗體的特異性免疫反應增加[19]。T細胞免疫球蛋白和TIIM結(jié)構(gòu)域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain,TIGIT）是一種新近發(fā)現(xiàn)的抑制性受體，TIGIT在限制腫瘤的適應性免疫方面起著關(guān)鍵作用[20]。TIGIT與配體CD155和CD112結(jié)合，對T細胞反應施加抑制劑信號。在宮頸癌中，已知與其他免疫檢查點共表達[21]。目前一項針對1～2線化療后晚期宮頸癌患者中單獨使用atezolizumab和與抗TGIT tiragolumab聯(lián)合使用（NCT04300647）的臨床試驗正在進行。

1.4 免疫調(diào)節(jié)酶失調(diào)

腫瘤面對免疫治療的適應性反應具有復雜性，不僅包括免疫檢查點分子，還包括免疫調(diào)節(jié)酶。最近一種代謝酶吲哚胺雙加氧酶-2,3（indoleamine dioxygenase 2,3,IDO）因其具有免疫調(diào)節(jié)作用引起了關(guān)注，IDO是參與犬尿氨酸途徑的關(guān)鍵細胞內(nèi)酶，它通過消耗淋巴細胞存活所必需的色氨酸和產(chǎn)生有毒代謝物來降低細胞毒性T細胞浸潤，從而發(fā)揮免疫抑制作用[22]，其在腫瘤-基質(zhì)界面和淋巴細胞浸潤區(qū)域表達增強[23]，IDO誘導腫瘤免疫逃逸的適應性機制類似于PD-L1[24]。IDO和PD-L1的共表達已經(jīng)在其他腫瘤類型中得到證明并強調(diào)了雙重抑制作用。然而，IDO、PD-L1在宮頸和外陰腫瘤中的表達研究較少，研究IDO單藥和聯(lián)合療法的臨床試驗也未考慮IDO生物標志物的表達。早期證據(jù)表明，抗IDO治療與抗PD-1/PD-L1聯(lián)合用于包括宮頸鱗狀細胞癌（SCC）在內(nèi)的多種腫瘤類型[25]。然而，這些試驗的納入標準中尚未考慮IDO表達，并且IDO與PD-L1在宮頸癌中共表達之間的關(guān)系尚未確定。

2 免疫治療耐藥內(nèi)在因素

2.1 關(guān)鍵基因或表觀遺傳突變

2.1.1 PIK3CA突變 一項前瞻性研究報告了40%的初發(fā)宮頸癌患者出現(xiàn)了PIK3CA突變[26]，且該突變與較短的PFS顯著相關(guān)。PI3K/AKT/mTOR抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)特性，因為它們可以通過減少免疫抑制細胞因子和趨化因子的表達以及抑制免疫調(diào)節(jié)細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞或髓系抑制細胞）的效應功能來增強腫瘤免疫監(jiān)視[27]。在小鼠腫瘤模型中，PI3K抑制劑已被證明可以抵消對免疫檢查點阻滯的耐藥性[28]。一項正在進行的Ⅰ期試驗擬探討AKT抑制劑AZD5363與durvalumab和olaparib聯(lián)合治療存在PIK3-AKT通路突變的難治性實體器官惡性腫瘤的療效（NCT03772561）。

2.1.2 PTEN缺失 研究發(fā)現(xiàn)PTEN缺失的荷瘤小鼠在使用nivolumab或pembrolizumab治療后，其腫瘤減小效果較差。PTEN的缺失與CCL2和VEGF水平升高，T細胞浸潤減少以及對PD-1阻斷的耐藥性有關(guān)[29]，最近研究報道了在對PD-1阻斷治療高反應的宮頸癌患者的病灶中發(fā)現(xiàn)了等位基因PTEN丟失，提示PTEN缺失與宮頸癌患者抗PD-1治療反應存在關(guān)聯(lián)[30]。

2.1.3 VEGF 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與體內(nèi)免疫抑制性微環(huán)境有關(guān)，VEGF可能通過以下機制發(fā)揮免疫抑制作用[31]：影響樹突狀細胞的成熟、導致抑制性Tregs和腫瘤相關(guān)巨噬細胞數(shù)量的增加、減少血管內(nèi)皮細胞中ICAM-1和VCAM-1及腫瘤內(nèi)皮FasL的表達、與腫瘤血管的“正常化”和CD8+T細胞反應有關(guān)等，因此，VEGF可作為對免疫檢查點抑制劑療法反應的一個潛在生物標志物?？啡鹬閱慰孤?lián)合阿帕替尼的Ⅱ期試驗（CLAP研究）結(jié)果顯示，抗PD-1治療聯(lián)合阿帕替尼組晚期宮頸癌患者的ORR提高至55.6%[32]。正在進行的Ⅲ期試驗（BEATcc研究）的主要目的是確定在轉(zhuǎn)移性、復發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者中采用順鉑-紫杉醇和貝伐珠單抗中加用阿替利珠單抗治療是否可提高總生存期[33]。

2.1.4 NANOG NANOG信號轉(zhuǎn)導與腫瘤細胞的免疫耐藥形成有關(guān)。細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫選擇導致具有高表達Nanog同胚盒（NANOG）的細胞亞群富集，這些NANOG細胞表現(xiàn)出干細胞樣和抗凋亡特性，并且通過AKT信號通路的過度激活對CTL殺傷具有抗性[34]，Kim等[35]研究發(fā)現(xiàn)高度免疫抵抗的宮頸癌細胞系出現(xiàn)NANOG的富集，其通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控優(yōu)先表達LC3B，LC3B通過EGFR-AKT功能軸的過度活化促進免疫耐藥性和CSC樣表型。Song等[36]研究發(fā)現(xiàn)HDAC1有助于抑制NANOG介導的CDKN2D和CDKN1B基因表達，以獲得莖狀特性，并且HDAC1是抑制NANOG介導TRIM17和NOXA基因所必需的，導致抗凋亡MCL-1的上調(diào)，從而賦予免疫抵抗能力。

2.1.5 MHCⅠ類表達缺失 免疫治療的成功可能取決于細胞毒性CD8+T細胞的功能性腫瘤抗原呈遞機制的存在，這需要MHCⅠ類分子參與。如果MHCⅠ類分子表達缺失，腫瘤將停止展示抗原，從而導致不能被細胞毒性T細胞靶向消滅。因此，在沒有MHCⅠ類的情況下，通過靶向PD-1/PD-L1或其他免疫抑制途徑來促進腫瘤對細胞毒性T細胞反應可能無效[37]。有研究發(fā)現(xiàn)MHCⅠ類分子缺失和PD-L1表達在宮頸侵襲性腫瘤與原位癌中明顯增加，并且PD-L1陽性SCC中顯示MHCⅠ類分子表達的克隆或完全喪失。這些研究表明，MHCⅠ類分子可能是影響抗PD-1檢查點抑制劑療效的重要障礙[38]。β2-微球蛋白突變可下調(diào)腫瘤細胞或抗原遞呈細胞的MHC分子表達，抗原呈遞途徑的破壞是腫瘤產(chǎn)生免疫治療抵抗的因素之一[39]。Rassy等[40]發(fā)現(xiàn)宮頸癌免疫抑制劑耐藥相關(guān)的β2-微球蛋白突變率為2.9%，提示該突變可能與免疫治療耐藥有關(guān)，但涉及的研究較少。

2.1.6 X連鎖淋巴細胞調(diào)節(jié)蛋白pM1（XLR）及其同系物 研究發(fā)現(xiàn)XLR及其同系物使腫瘤細胞對CTL殺傷作用出現(xiàn)抗性，可能通過Akt的激活，導致抗凋亡蛋白的上調(diào)，從而導致免疫抗性表型[18,41]。

2.1.7 JAK/STAT通路 JAK/STAT通路參與免疫激活和調(diào)節(jié)過程，包括那些參與腫瘤細胞識別和腫瘤驅(qū)動的免疫逃逸過程。STAT1、STAT4和STAT5可刺激NK細胞的成熟、增殖和細胞毒性，然而，JAK/STAT蛋白的過度激活與腫瘤治療耐受性有關(guān)，這與Treg調(diào)節(jié)功能的基因增加相關(guān)[42]。研究發(fā)現(xiàn)HPV陽性宮頸癌細胞能夠產(chǎn)生大量IL-6，用于自分泌信號轉(zhuǎn)導和增加STAT激活，促進了癌癥的發(fā)展及免疫逃逸[43]，但不同JAK/STAT通路的抑制劑在體內(nèi)試驗中可能會產(chǎn)生意想不到的結(jié)果，因為不同靶點對于腫瘤細胞的刺激作用不同，因此還需要找到可以影響腫瘤細胞并促進免疫系統(tǒng)激活的靶點。

2.2 腫瘤代謝異常

新的數(shù)據(jù)表明，在局部晚期宮頸癌患者中，ADP-核糖聚合酶PAR水平與CD8+T細胞浸潤負相關(guān)，而維生素B6激活酶吡哆醛激酶PDXK水平與DC-LAMP細胞浸潤程度正相關(guān)，提示癌細胞的代謝水平改變與免疫浸潤相關(guān)，可能是腫瘤免疫逃逸及對抗免疫治療的策略之一[44]。

3 解決方案及未來進展

由于免疫調(diào)節(jié)機制的復雜性和惡性腫瘤的異質(zhì)性，不管是免疫檢查點抑制劑，還是治療性疫苗等，在長期刺激下，腫瘤細胞和免疫微環(huán)境通過以上各種途徑去逃避免疫效應，從而保持腫瘤長期存活及進展，因此迫切需要找到克服免疫治療無應答來提高免疫治療效果，到目前為止，已探索出多種治療方式以克服耐藥難關(guān)，包括通過減少腫瘤負擔和增加腫瘤免疫原性（如與化療、放療和靶向治療相結(jié)合）；用表觀遺傳學重編程、阻斷其他新型免疫檢查點、更強效的T細胞免疫療法及靶向HPV相關(guān)蛋白的疫苗等增強T細胞反應；也可通過靶向?qū)m頸癌細胞產(chǎn)生的免疫抑制和癌癥促進因子，特異性抑制免疫細胞并限制某些免疫抑制代謝物和基質(zhì)分子逆轉(zhuǎn)免疫抑制環(huán)境，防止腫瘤進一步生長，從而獲得更強和更持續(xù)的臨床反應。

3.1 聯(lián)合用藥

免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade,ICB）作為單藥治療可能有助于重新激活抗腫瘤T細胞免疫力并改善衰竭狀態(tài)，而化療、靶向和放射介導的治療可以促進抗原性，改善IFN信號轉(zhuǎn)導和腫瘤內(nèi)浸潤，并增加PD-1/PD-L1的表達。ICB與這些模式中的任何一種組合將潛在地增強DC的功能和抗原呈遞，減少免疫抑制環(huán)境的消耗，增強CD4和CD8+T細胞腫瘤反應性的多樣性和穩(wěn)健性以及潛在的全身免疫力，共同導致免疫腫瘤控制的顯著改善[45]。

3.1.1 聯(lián)合放療 放療可影響免疫細胞的功能，包括提高CD8+T細胞對腫瘤細胞殺傷作用，引起樹突狀細胞遷移，腫瘤抗原交叉滲透，導致T細胞活化和增殖等。此外，放療可能通過腫瘤脈管系統(tǒng)和趨化因子激活腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的外滲來增加TIL的密度[46]。在宮頸癌中，免疫療法與放射治療相結(jié)合的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。有研究發(fā)現(xiàn)抗CTLA-4在放療前給藥，與放療后給藥相比，療效更高，可能是提前阻斷抑制信號后，使腫瘤更好暴露于放療的細胞毒性作用中而提高療效。同時放療可增加PD-L1表達，這可能作為防止T細胞介導的腫瘤排斥反應的負反饋機制[47]。近來一項Ⅰ期試驗將PD-L1阻斷與宮頸癌放化療進行聯(lián)合治療，有可能改變局部晚期淋巴結(jié)陽性宮頸癌的治療格局，并將為最佳測序和CRT免疫治療的使用提供新的見解[48]。

3.1.2 聯(lián)合化療 化療可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中存在的免疫細胞來誘導抗腫瘤免疫，這已經(jīng)在宮頸癌中得到證實。Meng等[49]發(fā)現(xiàn)既往接受過手術(shù)前新輔助化療（NACT）的宮頸癌患者CD8+T細胞數(shù)、PD-L1和PD-1檢查點表達均較高。Heeren等[50]發(fā)現(xiàn)與順鉑單藥治療相比，順鉑和紫杉醇協(xié)同作用的新輔助治療更有效地增強細胞毒性T細胞調(diào)節(jié)，Ramos等[51]進行了化療與免疫療法相結(jié)合的臨床試驗，結(jié)果表明，吉西他濱和DNA疫苗（pgDE7h）可增強抗腫瘤反應，所有經(jīng)過聯(lián)合治療的HPV陽性的宮頸癌模型小鼠都表現(xiàn)出強烈的免疫反應誘導和腫瘤消除，并且在觀察期結(jié)束時保持無瘤生存。

3.1.3 雙檢查點抑制 為提高宮頸癌免疫治療效果，雙免疫檢查點抑制劑也是一個可行的組合，如一類CTLA-4抗體可激活T細胞啟動和清除抑制性調(diào)節(jié)細胞；另一類，PD-1/PD-L1抑制劑可增強外周T細胞的活化，并有助于抵消適應性耐藥。這兩種類型的檢查點抑制劑相互交叉，可能導致協(xié)同效應。在黑色素瘤研究中，已證明PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用，可使反應率提高兩倍。患者生存率也更高。FDA批準這兩種抑制劑為許多其他癌癥中的雙ICB打開了大門[52]。但不能忽略兩者疊加的不良反應，這需要繼續(xù)考量和探索。針對宮頸癌雙免疫檢查點抑制的多項臨床試驗正在進行中（NCT01975831、NCT02488759、NCT02834013和NCT02658890）。

3.1.4 聯(lián)合疫苗 疫苗接種可提高免疫檢查點抑制劑的療效：研究發(fā)現(xiàn)[53]給小鼠接種E6/E7肽疫苗后，PD-L1表達上調(diào)導致免疫抑制，當應用PD-1阻斷時，觀察到有效的腫瘤消退，還發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合治療后，小鼠的腫瘤免疫微環(huán)境比單獨使用疫苗的抑制性要小得多，浸潤性CD8+T細胞增加，Treg細胞較少，可能是該組合可改善抗原呈遞，增加TILs密度，還耗盡了抑制性調(diào)節(jié)細胞，從而表現(xiàn)出顯著的免疫殺傷作用，最近一項Ⅱ期試驗的數(shù)據(jù)說明HPV肽疫苗與納武單抗的組合得到的ORR為33%，大約是抗PD-1單藥治療的兩倍[54]。這一新的臨床證據(jù)鼓舞了人們的信心。

3.2 新型疫苗

目前大量的宮頸癌免疫治療疫苗大多是針對HPV早期蛋白質(zhì)，主要是E6和（或）E7。疫苗類型包括活載體、蛋白質(zhì)/肽、核酸和基于DC細胞的疫苗。這些抗原特異性形式的免疫治療旨在通過MHCⅠ類和Ⅱ類刺激抗原呈遞，從而導致CD8+細胞毒性和CD4+輔助性T細胞反應的產(chǎn)生。但治療性疫苗的一個關(guān)鍵考慮因素是它們對完整免疫系統(tǒng)的依賴，這在免疫抑制患者中可能存在問題，而且這些患者患HPV相關(guān)癌癥的風險也較高。因此新型疫苗一部分也致力于減輕這種擔憂，目前已出現(xiàn)有缺陷的/單輪感染載體可在一定程度上減少免疫抑制患者對疫苗的不良反應[55]。也陸續(xù)嘗試用不同類型的免疫治療疫苗進行加強疫苗接種。這種組合策略可能比單獨使用任何一種疫苗引發(fā)更強的免疫反應[56]。目前，臨床試驗正在研究將DNA疫苗與TA-CIN融合蛋白疫苗聯(lián)合用于HPV16+的策略，其異常細胞學檢查低于高級別病變（ASC-US/LSIL、NCT03911076和NCT03913117）。

3.3 新型免疫靶點或藥物

免疫治療耐藥涉及多種作用機制，針對關(guān)鍵靶點或程序的治療藥物也是推成出新，旨在提高抗腫瘤的治療效果。一些增強腫瘤微環(huán)境中效應免疫細胞的激動性抗體如OX40、GITR和TLR3等已被探索用于治療宮頸癌，盡管尚未批準此類治療用于宮頸癌。OX40由活化的免疫細胞表達，其可以促進T細胞活化為效應T細胞[57]。在實體瘤患者（包括HPV陽性和陰性宮頸癌患者）中OX40激動劑的臨床試驗的早期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘤體內(nèi)Ki67+CD4和CD8+T細胞群增加，OX40+FOXP3+Treg群體減少60%[58]，免疫細胞在HPV陽性人宮頸組織樣品中增強GITR的表達表明GITR可以作為疾病進展生物標志物[59]，GITR激動劑可以通過激活CD25、IL-2和IFNγ來增強效應T細胞，并抑制抑制性Treg功能。一些非宮頸癌臨床前模型也證明了GITR免疫療法的潛在益處[60]。

除PD-1和CTLA-4外，其他用于治療宮頸癌的治療性抗體也在積極研究中。比如新型免疫檢查點TIM-3、LAG-3和VISTA等，此外還有一些免疫微環(huán)境抑制因子拮抗劑如CD39、A2AR 也逐漸受到重視。CD39/CD73和A2AR分子密切相關(guān)，跨膜CD39促進腺苷的產(chǎn)生，這反過來又發(fā)出A2AR下調(diào)免疫系統(tǒng)功能的信號。因此，抑制該途徑中的一個步驟可以增強T細胞的功能。目前抗CD39免疫療法仍在開發(fā)中，臨床試驗已開始探索其在抗腫瘤免疫中的應用[61]。此外隨著對ICIs反應相關(guān)的基因組和微環(huán)境過程理解的不斷提高，尋找可以預測免疫治療效果的生物標志物，相應地分離應答者和無應答者來支持患者的選擇和決策，實現(xiàn)了精準治療的目的，有研究發(fā)現(xiàn)，PARP1表達水平與免疫治療相關(guān)特征的狀態(tài)相關(guān)，因此它可能成為預測腫瘤ICI反應的有希望的生物標志物[62]。

3.4 基因編輯

利用CRISPR Cas9（clustered regularly interspaced palindromic repeats associated protein 9）基因敲除技術(shù)進行基因編輯技術(shù)日漸成熟，并逐步從科研服務于臨床實踐，轉(zhuǎn)錄激活劑樣效應核酸酶（transcription activator-Like effector nucleases,TALENs）也可用作基因編輯工具進行靶向性基因敲除，在體外觀察到靶向E7癌蛋白的TALEN可下調(diào)E7表達并導致細胞死亡[63]。對宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者的Ⅰ期研究將評估TALEN-HPV E6/E7和CRISPR/Cas9-HPV E6/E7治療的安全性和有效性（NCT 03057912）。

4 小結(jié)

綜上所述，免疫治療隨之而來的免疫耐藥成為了治療的一大障礙，本文從腫瘤內(nèi)在因素，如關(guān)鍵基因或表觀遺傳突變、腫瘤自身代謝異常等使腫瘤細胞產(chǎn)生自我防御免疫治療的攻擊和外在因素，包括免疫微環(huán)境失調(diào)、T細胞表觀遺傳學改變、免疫抑制信號代償性增多等兩個方面介紹了免疫治療耐藥的相關(guān)機制。兩者共同導致了宮頸癌免疫耐藥，人們也不停尋找和解決耐藥的良方，包括聯(lián)合用藥及尋找更有效的免疫靶點或研制新型藥物，從而獲得更強和更持續(xù)的臨床反應。