血清鐵狀態(tài)與子癇前期的研究進(jìn)展

王皓楠，孟海霞

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特 010000)

子癇前期是由高血壓及蛋白尿定義的一種妊娠期特有疾病，在妊娠20周之后發(fā)生，是導(dǎo)致孕婦、胎兒和新生兒死亡的主要原因。研究證明，孕婦體內(nèi)微量元素含量的變化與子癇前期之間存在一定的相關(guān)性。鐵是人體必需的微量元素，以功能鐵、儲(chǔ)存鐵的形式存在人體內(nèi)部，廣泛參與人體的生理生化反應(yīng)。血清鐵蛋白是一種穩(wěn)定的糖蛋白，不受近期鐵攝入影響，是人體儲(chǔ)存鐵元素的主要形式之一，是評估鐵狀態(tài)最有效的指標(biāo)。妊娠期婦女血容量上升，且血漿增加量明顯高于紅細(xì)胞增加量，造成血液稀釋，因此孕婦更易出現(xiàn)生理性貧血。妊娠期貧血以缺鐵性貧血最為常見，許多國家和地區(qū)都提倡對妊娠期婦女常規(guī)補(bǔ)鐵以預(yù)防缺鐵性貧血。但大量研究表明，體內(nèi)鐵過多可能與子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，本文就其相關(guān)性、具體機(jī)制、孕前補(bǔ)鐵量的控制等問題做一綜述。

1 子癇前期患者的血清鐵狀態(tài)

關(guān)于子癇前期與血清鐵狀態(tài)的相關(guān)性研究很多，大部分研究[1-11]發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的血清鐵或血清鐵蛋白水平顯著高于正常妊娠組。但只有少數(shù)研究根據(jù)病情嚴(yán)重程度對輕度與重度子癇前期進(jìn)行了劃分。如Serdar等[7]、Entman等[12]、李平珍等[11]發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期組的血清鐵濃度顯著高于輕度子癇前期組。Uotila等[4]發(fā)現(xiàn)，輕度和重度子癇前期患者的血清鐵和鐵蛋白水平無顯著差異。余多數(shù)研究未對病情輕重進(jìn)行分組，如Samuels等[10]認(rèn)為血清鐵水平與子癇前期嚴(yán)重程度無關(guān)。同時(shí)也有部分研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期與血清鐵狀態(tài)無明顯相關(guān)性，如Adam等[13]、Duvan等[14]、陳碧芳等[15]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者和健康孕婦血清鐵濃度無顯著差異。Sarwar等[16]、Lewandowska等[17]研究指出，與對照組相比，子癇前期患者的血清鐵水平顯著降低。部分前瞻性隊(duì)列研究給予研究組補(bǔ)充鐵，觀察研究組及對照組的妊娠期高血壓發(fā)病率，如茅亞紅[18]、Das等[19]研究得出，妊娠期補(bǔ)鐵對預(yù)防妊娠高血壓疾病具有良好的效果。也有研究發(fā)現(xiàn)，母體膳食鐵攝入量與子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，即膳食鐵的攝入可能對子癇前期起到保護(hù)作用[20]。

綜合分析，以上研究結(jié)果不同可能與以下因素有關(guān)：未確定母體孕期的營養(yǎng)狀況，即是否控制研究對象孕期及孕前鐵的攝入，同時(shí)也與研究的方法、樣本量、排除標(biāo)準(zhǔn)、是否進(jìn)行分層分析及較多的混雜因素相關(guān)。

2 子癇前期高鐵的來源

Entman等[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者的血清鐵及血清鐵蛋白水平顯著高于對照組，對于鐵的來源提出三種假設(shè)：溶血、肝細(xì)胞損害釋放儲(chǔ)存的鐵或抑制紅細(xì)胞生成利用鐵。為了評估肝細(xì)胞損傷在鐵生成中的作用，按有無肝損傷將病例組分為子癇組、重度子癇前期伴肝損傷組、重度子癇前期無肝損傷組，結(jié)果顯示組間血清鐵濃度無顯著差異[22]。Samuels等[10]研究認(rèn)為，溶血可能是血清鐵增加的最大原因。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者發(fā)病時(shí)周身小動(dòng)脈痙攣從而出現(xiàn)高血壓、水腫、蛋白尿，甚至心、腎功能損傷，凝血因子消耗，血小板減少，有出血傾向造成血清鐵含量升高[23]。Entman等[24]提出，在子癇前期中，胎盤呈現(xiàn)出與梗死區(qū)域相鄰的蛻膜血管嚴(yán)重?fù)p傷的組織學(xué)圖像，與細(xì)胞損傷和鐵釋放一致，來自梗塞或缺血胎盤組織壞死和出血區(qū)域的受傷紅細(xì)胞可能是通過將血紅蛋白或血紅素釋放到系統(tǒng)中而產(chǎn)生潛在毒性鐵的主要來源，目前研究似乎更同意此結(jié)論。

3 鐵調(diào)素

鐵調(diào)素是由肝臟產(chǎn)生的一種鐵調(diào)節(jié)激素，控制血漿鐵濃度和組織鐵分布，為了滿足妊娠期間的鐵需求，母體鐵調(diào)素的降低可通過增強(qiáng)鐵的吸收和儲(chǔ)存鐵的釋放來增加鐵供應(yīng)。懷孕期間母體鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的機(jī)制尚不清楚[25]。有研究認(rèn)為，子癇前期婦女的鐵調(diào)素降低從而引起了血清鐵升高[26]。也有研究認(rèn)為，子癇前期患者補(bǔ)鐵可能導(dǎo)致鐵超負(fù)荷，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙。在這種情況下，鐵調(diào)素水平的升高可被視為對抗鐵過載介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的保護(hù)機(jī)制[27]。炎癥會(huì)增加鐵調(diào)素水平，缺氧會(huì)降低鐵調(diào)素水平，而炎癥與缺氧都存在于子癇前期的發(fā)病過程中[28]。Cardaropoli等[29]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期與對照組的母體血清鐵調(diào)素?zé)o顯著差異，但隨后發(fā)展為子癇前期的女性與正常妊娠直至足月的母親相比，其血清鐵調(diào)素水平在妊娠前半期顯著升高。研究認(rèn)為，鐵調(diào)素是一種由炎癥或感染刺激誘導(dǎo)的抗菌肽，可能是子癇前期感染的良好標(biāo)志物。子癇前期患者胎盤中鐵調(diào)素表達(dá)的改變可通過直接感染或炎癥刺激來解釋，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了炎癥狀態(tài)在子癇前期癥狀發(fā)作前的作用。關(guān)于鐵調(diào)素，未來的研究方向包括確定其在母體和胎兒體內(nèi)的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制，闡明胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制和調(diào)節(jié)，以及了解鐵補(bǔ)充如何在健康和復(fù)雜的妊娠中與這些過程相互作用。

4 鐵與鐵死亡在子癇前期中的作用機(jī)制

當(dāng)組織缺血時(shí)，會(huì)產(chǎn)生活性氧，但這不足以直接引發(fā)細(xì)胞損傷，當(dāng)存在催化量的過渡金屬離子時(shí)就會(huì)通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高反應(yīng)性羥基自由基，這種情況直接和間接促進(jìn)了氧化應(yīng)激的過程。氧化應(yīng)激，定義為氧化物質(zhì)的形成與先天性抗氧化劑之間的不平衡，它刺激抗血管生成因子、促炎細(xì)胞因子等釋放到母體循環(huán)中，導(dǎo)致母體內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)和高血壓等。氧化應(yīng)激和由缺氧及線粒體功能障礙導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和死亡是子癇前期胎盤發(fā)病機(jī)制的主要原因[30]。當(dāng)氧化應(yīng)激升高到一定水平時(shí)，其產(chǎn)生的自由基具有極強(qiáng)的反應(yīng)性，并與多不飽和脂肪酸相互作用，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物，已有大量研究證實(shí)了以上結(jié)論。

鐵是介導(dǎo)氧化應(yīng)激的重要過渡金屬。一項(xiàng)研究證實(shí)，每日補(bǔ)充硫酸亞鐵比每周補(bǔ)充導(dǎo)致更大的脂質(zhì)過氧化，子癇前期的脂質(zhì)過氧化水平顯著升高[31]。鐵死亡是一種新的鐵依賴性細(xì)胞死亡形式，與細(xì)胞凋亡和自噬不同，由脂質(zhì)過氧化引發(fā)，可能在子癇前期發(fā)病機(jī)制中起重要作用[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型及晚發(fā)型子癇前期具有不同的潛在分子機(jī)制，鐵死亡可能主要參與早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機(jī)制[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用滋養(yǎng)層和大鼠模型評估正常和子癇前期胎盤組織中鐵死亡的特異性標(biāo)志物，子癇前期模型中miR-30-5p上調(diào)在鐵死亡中起關(guān)鍵作用，抑制miR-30-5p表達(dá)和補(bǔ)充鐵死亡抑制劑可減輕大鼠模型中的先兆子癇癥狀，使miR-30-5p成為子癇前期的潛在治療靶點(diǎn)[34]。因此，將鐵死亡與胎盤損傷聯(lián)系起來的新信息可能為更好地了解滋養(yǎng)層氧化應(yīng)激和脂毒性以及胎盤健康提供了機(jī)制、生化和分子框架。盡管減輕鐵死亡策略的臨床應(yīng)用仍很遙遠(yuǎn)，但未來部署靶向鐵死亡療法可能有助于在不損害關(guān)鍵氧化還原信號(hào)的情況下減輕氧化應(yīng)激的負(fù)面影響。這種療法可能帶來預(yù)防或治療胎盤功能障礙及其后遺癥的新方法[35]。

5 非貧血婦女妊娠期是否應(yīng)補(bǔ)鐵

大部分國家及地區(qū)提倡在妊娠期補(bǔ)充鐵元素以預(yù)防缺鐵性貧血，然而大量關(guān)于鐵介導(dǎo)的危害觀察表明，妊娠期間補(bǔ)鐵導(dǎo)致的鐵儲(chǔ)存增加與氧化應(yīng)激有關(guān)，同時(shí)鐵對抗其他必需金屬離子的吸收，并會(huì)增加腸黏膜中自由基的形成而對腸上皮造成損害。由于過量鐵攝入的潛在傷害，妊娠期補(bǔ)鐵的劑量應(yīng)保持在盡可能低的水平。雖然當(dāng)母親缺鐵時(shí)補(bǔ)鐵可能改善妊娠結(jié)局，但對健康孕婦來說，產(chǎn)前補(bǔ)鐵是否可能誘發(fā)子癇前期?Fenzl等[2]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女妊娠期間高鐵補(bǔ)充劑可能產(chǎn)生有害影響。Brunacci等[26]得出相同結(jié)論，并認(rèn)為有患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，不缺鐵的孕婦停止預(yù)防性補(bǔ)鐵似乎更為合理。有研究指出，在衛(wèi)生資源稀缺的發(fā)展中國家，應(yīng)推薦妊娠期鐵劑預(yù)防作為對所有婦女的一般預(yù)防措施，即建議所有孕婦服用鐵補(bǔ)充劑；在有充足衛(wèi)生資源的發(fā)達(dá)國家，鐵劑預(yù)防問題應(yīng)側(cè)重于一般預(yù)防與個(gè)體預(yù)防的優(yōu)缺點(diǎn)，如根據(jù)血清鐵蛋白濃度對額外鐵有明確需求的女性進(jìn)行鐵劑補(bǔ)充[36]。美國疾控中心建議，孕婦在第一次產(chǎn)前檢查時(shí)開始補(bǔ)充低劑量鐵。美國預(yù)防服務(wù)工作組認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)推薦或反對在妊娠期常規(guī)補(bǔ)鐵以改善孕產(chǎn)婦或新生兒結(jié)局，尚不清楚營養(yǎng)良好的非貧血孕婦的鐵補(bǔ)充是否影響圍產(chǎn)期結(jié)局，即對此不持立場[37]。目前我國指南認(rèn)為，非貧血孕婦如血清鐵蛋白<30μg/L，應(yīng)攝入元素鐵60mg/d[38]。

6 結(jié)論與展望

隨著生活水平不斷提高，妊娠期婦女的營養(yǎng)補(bǔ)充得到了明顯的改善，對含鐵量高的食物攝入量較前增加。鐵與子癇前期的關(guān)系一直在探索中，目前認(rèn)為血清鐵濃度在子癇前期患者的管理中是有用的輔助手段，有機(jī)會(huì)在癥狀出現(xiàn)之前提示子癇前期的發(fā)生發(fā)展，測定值較高的孕婦應(yīng)進(jìn)一步檢查以盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。鐵調(diào)素及鐵死亡在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用是未來的研究方向，應(yīng)探索更多潛在的治療靶點(diǎn)，為子癇前期的預(yù)防及治療提供更多的可能。