子癇前期聯(lián)合篩查的研究進(jìn)展*

李春艷，夏 卿，龍 偉

(南京市婦幼保健院，南京 210004)

子癇前期(Preeclampsia，PE)是妊娠期特發(fā)性疾病，臨床表現(xiàn)多為妊娠20周后出現(xiàn)的收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，伴有蛋白尿或重要器官及系統(tǒng)的損害。子癇前期的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重程度呈動態(tài)性持續(xù)進(jìn)展，遺傳、環(huán)境及孕期多因素的累積影響都可促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。PE不僅直接影響妊娠結(jié)局，而且顯著增加產(chǎn)婦及子代發(fā)生遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險[1]，嚴(yán)重威脅母兒近遠(yuǎn)期的健康。目前PE的臨床治療手段十分有限，僅以降壓、解痙、鎮(zhèn)靜等對癥治療措施為主。因此，研究者們開始重視子癇前期的預(yù)警信號，在子癇前期早期篩查方面進(jìn)行了大量研究。目前子癇前期的主要篩查指標(biāo)包括母體風(fēng)險因素、平均動脈壓、子宮動脈搏動指數(shù)、生物標(biāo)志物等。本文通過結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南，探討子癇前期聯(lián)合篩查的研究進(jìn)展，為子癇前期的臨床防治提供依據(jù)。

1 母體風(fēng)險因素

子癇前期的母體風(fēng)險因素是研究最為廣泛、并達(dá)成共識已被寫入國內(nèi)外臨床診治指南中的篩查指標(biāo)。綜合近年來國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)(2019)[1]、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)(2020)[2]、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)(2019)[3]、昆士蘭衛(wèi)生組織(Queensland Health,QLD)(2021)[4]以及中國妊娠期高血壓疾病指南(2020)[5]，子癇前期母體風(fēng)險因素均包括子癇前期史(妊娠期高血壓疾病史)、子癇前期家族史、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等)、慢性高血壓、糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病、腎臟疾病、初產(chǎn)婦、多胎妊娠、肥胖、妊娠間隔時間長等因素，其中FIGO(2019)、ACOG(2020)、NICE(2019)以及中國指南(2020)將孕婦高齡納入其中，而QLD(2021)將孕婦年齡10～19歲歸為風(fēng)險因素。此外，中國指南(2020)還納入了高血壓遺傳因素、高血壓危險因素(如阻塞性呼吸睡眠暫停)、首次產(chǎn)前檢查或孕期出現(xiàn)的收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥80mmHg、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3g/24h或持續(xù)存在隨機(jī)尿蛋白≥(+)、不規(guī)律的產(chǎn)前檢查或產(chǎn)前檢查不適當(dāng)、飲食、環(huán)境因素等。FIGO(2019)、ACOG(2020)、NICE(2019)將血栓形成、輔助生殖技術(shù)、社會人口特征(非洲裔美國人、低社會經(jīng)濟(jì)水平)、個人史(低出生體重兒或小于胎齡兒、不良妊娠結(jié)局史)納入其中，并詳細(xì)劃分風(fēng)險等級，推薦中高風(fēng)險人群應(yīng)用低劑量阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)作為預(yù)防手段。此外，QLD(2021)還將先天性心臟病、焦慮或抑郁、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、胎兒非整倍體納入到風(fēng)險因素篩查中。可以看出，不同地區(qū)指南包括的母體風(fēng)險因素略有不同，但相關(guān)的風(fēng)險均存在多因素異源性的特征，單從母體風(fēng)險因素就體現(xiàn)出子癇前期不是“一種疾病”，而是“一組疾病”或是一種多系統(tǒng)器官受損害的表現(xiàn)。因此，僅根據(jù)母體風(fēng)險因素對子癇前期這一“動態(tài)過程”進(jìn)行篩查，其方法雖簡單易行，但假陽性率高且檢出率低，不僅臨床價值有限，還造成了LDA的濫用。因此，對于母體風(fēng)險因素的篩查，不僅要在孕前及整個孕期動態(tài)進(jìn)行，而且必要時需結(jié)合個體異質(zhì)性對排查項目進(jìn)行擴(kuò)展[3]。

2 平均動脈壓

平均動脈血壓(mean artery pressure,MAP)作為子癇前期的獨立篩查指標(biāo)，不僅測量簡單、低成本、無創(chuàng)傷性，而且與母體收縮壓或舒張壓、子宮動脈搏動指數(shù)(uterine arterial pulse index，Uta-PI)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase,sFlt-1)、胎盤生長因子(placental growth factor,PlGF)和 sFlt-1/PlGF比值等單因素篩查子癇前期相比，MAP表現(xiàn)出更好的篩查性能[6-7]。但使用MAP作為單一指標(biāo)篩查子癇前期，其準(zhǔn)確率較低，對早發(fā)型PE、晚發(fā)型PE及妊娠期高血壓的篩查率僅為59.5%、36.7%和35.7%(假陽性率為10%)，存在很大的局限性，而將母體風(fēng)險因素與MAP進(jìn)行聯(lián)合篩查后，其準(zhǔn)確率分別增加至75.7%、52.3%和47.9%，篩查性能得到較好的改善[8]。因此，雖然MAP是子癇前期重要的風(fēng)險因素篩查和評估指標(biāo)，還可間接反映患者微動脈痙攣程度，但僅使用單因素進(jìn)行篩查仍不可行。

3 子宮動脈搏動指數(shù)

基于胎盤滋養(yǎng)層侵襲不足導(dǎo)致子宮螺旋動脈重塑障礙的發(fā)病機(jī)制，通過子宮動脈多普勒超聲對子宮動脈搏動指數(shù)的測量可反映母胎循環(huán)中的血管阻力。有研究表明，動脈痙攣或可先于臨床癥狀出現(xiàn)[9-11]。一些關(guān)于子宮動脈血流動力學(xué)變化與子癇前期相關(guān)性的研究也表明其具有一定的臨床應(yīng)用價值[12-13]。Martin等對3045例孕11～14周、單胎妊娠的孕婦進(jìn)行子宮動脈搏動指數(shù)的篩查，其中發(fā)生子癇前期63例(2.1%)，子宮平均動脈指數(shù)>2.35時，對子癇前期的敏感性為27.0%，對妊娠32周前分娩的PE敏感性為60.0%[14]。研究表明，Uta-PI對于早發(fā)型子癇前期的篩查效率優(yōu)于晚發(fā)型子癇前期[15]，對于早產(chǎn)型子癇前期患者的篩查效率優(yōu)于足月型子癇前期患者[16]。與MAP一樣，Uta-PI單因素篩查效率不佳，臨床應(yīng)用價值有限[17]。2019年，國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG)在指南中推薦Uta-PI可作為PE聯(lián)合篩查的指標(biāo)之一[18]，但ACOG(2020)[2]指南中并不推薦其作為臨床常規(guī)的篩查方法。Uta-PI受到孕周、發(fā)病時間、超聲檢查者技術(shù)水平等多種因素的影響，其是否具有臨床應(yīng)用價值仍有待進(jìn)一步探索，尤其需要考慮各種臨床因素、并針對不同的發(fā)病群體，進(jìn)行應(yīng)用性研究。

4 生物學(xué)標(biāo)志物

近年來研究證實，某些循環(huán)因子的失衡是子癇前期發(fā)生的前驅(qū)信號，在臨床癥狀和體征出現(xiàn)前就已發(fā)生改變[19]。子癇前期生物學(xué)預(yù)測標(biāo)志物研究廣泛，目前研究較多是胎盤生長因子(placental growth factor,PlGF)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase,sFlt-1)、sFlt-1/PlGF比值、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein A,PAPP-A)等。生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將PE預(yù)測研究向前推進(jìn)了一大步，但是僅在高風(fēng)險人群、早發(fā)型PE中顯示出較好的預(yù)測價值。而且，單一的生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測準(zhǔn)確性低，并不能可靠地預(yù)測PE，仍無法應(yīng)用于臨床[2,20-21]。因此，關(guān)于PE生物預(yù)測標(biāo)志物的研究多傾向于與其他因素聯(lián)合，進(jìn)行子癇前期的風(fēng)險篩查，并通過對中高風(fēng)險人群進(jìn)行干預(yù)以降低發(fā)病率或減少不良事件。

4.1 PlGF、sFlt-1和sFlt-1/PlGF比值 FIGO(2019)、NICE(2019)和QLD(2021)將PlGF作為早期篩查PE的生物指標(biāo)之一。PlGF由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞合成，具有促進(jìn)血管生成的功能，對胚胎的生長發(fā)育起重要作用[22]。有研究表明，在隨后發(fā)展為PE的患者中，其早孕期循環(huán)PlGF水平顯著低于正常孕婦，且在發(fā)病較早的患者中更加明顯[19]。2019年發(fā)表在Lancet雜志上的一篇多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究基于NICE(2010)臨床管理指南[23]，對子癇前期的孕婦進(jìn)行外周血PlGF濃度監(jiān)測，結(jié)果表明聯(lián)合PlGF組中PE臨床確診時間中位數(shù)為19d，而對照組長達(dá)41d，且對PlGF較低水平的患者加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)可降低產(chǎn)婦不良結(jié)局的發(fā)生率[24]。Barton等研究也證實，在妊娠<35周、疑似子癇前期的孕婦中，PlGF水平可預(yù)測PE相關(guān)并發(fā)癥，如早產(chǎn)等[25]。對妊娠34～36+6周的PE患者進(jìn)行PlGF濃度監(jiān)測，低于正常妊娠孕婦外周血PlGF濃度的第五個百分位(60pg/mL)[26]時進(jìn)行促胎肺成熟治療并完成計劃分娩，可顯著減少嚴(yán)重的母體并發(fā)癥，并且不會增加新生兒不良結(jié)局[27]。可以看出，PlGF在子癇前期的預(yù)測預(yù)防、輔助診斷及改善預(yù)后方面都顯示出了較好的臨床應(yīng)用潛力。

sFlt-1是一種主要由胎盤分泌的抗血管生成因子，其表達(dá)水平于晚孕期逐漸升高，但在PE患者中升高更明顯[19]。在整個妊娠過程中，PlGF與sFlt-1處于動態(tài)平衡，因此兩者的比值有更好的篩查價值[28]。此外，PE或HELLP綜合征患者外周血中sFlt-1/PlGF比值與妊娠期高血壓或慢性高血壓患者存在顯著差異，是區(qū)別不同類型妊娠期高血壓疾病的潛在診斷工具[29]。在歐洲的一些地區(qū)，sFlt-1和PlGF的體外免疫分析已獲批準(zhǔn)，且將sFlt-1/PlGF比值作為PE的輔助診斷指標(biāo)，并顯示出較好的篩查評估價值[30]。QLD(2021)指南中也將sFlt-1/PlGF比值作為妊娠中晚期篩查PE的標(biāo)志物之一。

4.2 PAPP-A PAPP-A是合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，對胎盤的生長和發(fā)育起著重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，母體循環(huán)中低水平的PAPP-A與PE相關(guān)[31-32]。但是，PAPP-A作為單一指標(biāo)并不能準(zhǔn)確篩查PE，在假陽性率為5%時，檢出率僅有14.1%[33]。一篇涉及8項研究、包含132076例孕婦的meta分析也同樣提到PAPP-A作為單一篩查指標(biāo)的局限性，當(dāng)母體PAPP-A濃度<5%時，比值比OR為1.94(95%CI為1.63～2.30)，檢出率僅為16%(95%CI為0.09～0.28)，假陽性率為8%[21]。QLD(2021)中指出，在早孕期將母體風(fēng)險因素與PAPP-A進(jìn)行聯(lián)合篩查，對早產(chǎn)型PE患者檢出率從41.55%增至45.07%。此外，有研究表明，孕周、母體體重、身高、種族、吸煙史、糖尿病、受孕方式、PE史、既往妊娠新生兒出生體重均對PAPP-A的水平有影響[34]。個體的差異、種族的差異及基礎(chǔ)疾病等其他影響因素不容忽視，PAPP-A對子癇前期的篩查價值需多角度、多視點、更深入全面地進(jìn)行研究。

5 階段式聯(lián)合篩查與識別風(fēng)險人群

單一指標(biāo)對子癇前期的篩查價值均有限[35]，將母體危險因素、平均動脈壓、子宮動脈搏動指數(shù)、生物學(xué)標(biāo)志物等多參數(shù)進(jìn)行聯(lián)合是目前研究最多且最有前景的篩查形式。

5.1 FIGO(2019)和QLD(2021)——階段式聯(lián)合篩查 FIGO(2019)提出所有孕婦應(yīng)通過孕早期聯(lián)合檢測，對早產(chǎn)型子癇前期進(jìn)行篩查。指南中推薦英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會(Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF)的風(fēng)險計算器模型，模型中包括母體風(fēng)險因素、MAP、PlGF和Uta-PI，妊娠11～14+1周時，聯(lián)合血清PlGF或血清PAPP-A濃度；妊娠19～24+6周時，聯(lián)合血清PlGF和血清sFLT-1濃度；妊娠30～37+6周時，聯(lián)合血清PlGF和血清sFLT-1濃度。當(dāng)風(fēng)險為1/100時，認(rèn)為其有較高的風(fēng)險發(fā)生子癇前期早產(chǎn)。最近的一項前瞻性、多中心、觀察隊列研究將FMF風(fēng)險模型在中國人群中進(jìn)行驗證，通過聯(lián)合孕早期MAP、Uta-PI和PAPP-A，以10%、15%和20%的假陽性率，早產(chǎn)型子癇前期的檢出率分別為65.0%、72.7%和76.1%[36]。研究表明，F(xiàn)MF風(fēng)險模型對早產(chǎn)型子癇前期的篩查同樣適用于中國人群，且篩查出的早產(chǎn)型子癇前期高風(fēng)險女性中，發(fā)生其他胎盤相關(guān)妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險也顯著增加。將母體因素、MAP、Uta-PI、生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測，可顯著提高篩查性能，但考慮到資源配置、地域等因素的影響，Wright等提出早孕期二階段篩查(Two-stage Screening)[37]。在孕11～13周運用母體因素及MAP進(jìn)行第一階段篩查，對需進(jìn)一步篩查的中風(fēng)險組人群進(jìn)行Uta-PI及PlGF的檢測，即第二階段篩查。結(jié)果表明，分階段篩查后的早產(chǎn)型子癇前期檢出率并沒有降低，該篩查模式為不同的醫(yī)療保健系統(tǒng)提供了適合的策略，進(jìn)而避免了醫(yī)療資源的浪費。FIGO(2019)中推薦在資源有限的情況下使用這種分階段篩查策略。

QLD(2021)中指出，與單一的母體危險因素篩查相比，利用聯(lián)合篩查可能有助于提高高危婦女子癇前期的準(zhǔn)確率。在早孕期，母體危險因素單一指標(biāo)對PE的檢出率為41.55%，當(dāng)分別聯(lián)合MAP、Uta-PI、PlGF、PAPP-A，檢出率分別增加至49.3%、61.97%、59.15%、45.07%；當(dāng)母體風(fēng)險因素同時聯(lián)合MAP、Uta-PI、PlGF，檢出率增加至81.69%，在中、晚孕期，建議聯(lián)合sFlt-1/PlGF比值進(jìn)行篩查。目前最佳的風(fēng)險因素篩查組合尚未確定，除了FIGO(2019)推薦的FMF風(fēng)險模型及QLD(2021)推薦的篩查組合之外，Tarca等[38]發(fā)現(xiàn)將母體風(fēng)險因素與MAP、PlGF、sFlt1的MOM值進(jìn)行聯(lián)合，其準(zhǔn)確率與FMF相當(dāng)。

5.2 NICE(2019)、ACOG(2020)和中國指南(2020)——識別風(fēng)險人群 妊娠期高血壓疾病孕婦發(fā)病背景復(fù)雜，尤其是子癇前期的病因尚不完全清楚，至今仍未能建立有效且特異性高的子癇前期篩查方法。NICE(2019)、ACOG(2020)以及中國指南(2020)目前仍建議通過母體危險因素進(jìn)行風(fēng)險分層，NICE(2019)、ACOG(2020)均建議具有中高風(fēng)險因素的婦女服用低劑量阿司匹林以預(yù)防PE。中國指南(2020)推薦對存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險，如PE史，尤其是較早發(fā)生的PE史或重度PE的孕婦，有胎盤疾病史，如胎兒生長受限、胎盤早剝病史，以及存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素者，可服用低劑量阿司匹林。2019年一篇納入77項研究的meta分析表明，孕12～16周始服用低劑量阿司匹林能預(yù)防30%～60%的PE[39]。但是，最近我國一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，從孕12～20周開始至孕34周每天服用100mg阿司匹林，并不能降低中國高風(fēng)險孕婦子癇前期的發(fā)病率。此研究結(jié)果存在的分歧可能與疾病類型、用藥劑量及風(fēng)險人群的篩查方式不同有關(guān)[40]。低劑量阿司匹林對預(yù)防子癇前期收效甚微，適用人群是否過于寬泛?不同風(fēng)險因素婦女的用藥劑量及維持時間是否以偏概全?風(fēng)險人群的分層篩查與管理仍是值得深度思考的問題。母體危險因素、MAP、Uta-PI以及生物學(xué)標(biāo)志物的階段式聯(lián)合篩查雖被FIGO指南推薦，我國指南(2020)中也提及該模型，但各項指標(biāo)的臨界范圍在不同人種、不同地區(qū)間也存在差異。如相對于白種人，亞裔人群的MAP與PlGF的MOM值分別低4%和11%[41]。階段式聯(lián)合篩查模型目前在中國人群中的相關(guān)研究較少，仍需結(jié)合我國國情，通過分層、分類、分階段進(jìn)行前瞻性、大樣本的多中心研究，以制定適合中國人群的聯(lián)合篩查方案。

聯(lián)合篩查有較好的應(yīng)用前景，但仍存在許多問題，如各項篩查指標(biāo)對醫(yī)技人員水平的要求、生物學(xué)標(biāo)志物在不同地域或種族中的界值、醫(yī)療資源配置的不均衡等。子癇前期的篩查不僅要基于復(fù)雜的病因及發(fā)病機(jī)制，還要考慮疾病的動態(tài)性進(jìn)展、母體持續(xù)存在或潛在的病理基礎(chǔ)、個體異質(zhì)性、各個孕期隱匿存在的危險因素等。目前，子癇前期的多種聯(lián)合篩查方法在中國人群的適用性仍有待驗證。因此，堅持個體化醫(yī)療原則，針對每一個案例進(jìn)行個體化、連續(xù)性的圍產(chǎn)期監(jiān)護(hù)、預(yù)防以及干預(yù)，建立前瞻性、多中心、大樣本的隊列研究，從更寬廣的視野角度，找到理想的子癇前期篩查方法。