干法制備阿苯達(dá)唑風(fēng)味片的研究

徐興鵬，趙才兵，杜路路，陳森，劉正光，梁景樂

（1.山東勝利生物工程有限公司 山東濟(jì)寧 272000；2.中牧實(shí)業(yè)股份有限公司 北京 100095）

阿苯達(dá)唑作為苯并咪唑類藥物中驅(qū)蟲譜較廣，殺蟲作用最強(qiáng)的一種驅(qū)蟲藥，適用于驅(qū)除蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲。阿苯達(dá)唑于1975 年由杰瑞克（Gyurik）和泰奧多里德（Theodorides）合成，在美國(guó)史克（smithkline）公司開發(fā)。開始作為家畜用驅(qū)蟲藥使用，1982年作為驅(qū)蟲新藥首次用于臨床，治療人類的蠕蟲病[1,2]。阿苯達(dá)唑不溶于水、乙醇，微溶于丙酮、氯仿[3]。在Drug Delivery Foundatiopn（DDF）上的BCS 分類為Ⅱ類[4]，具有低溶解度、高滲透性的性質(zhì)。常規(guī)阿苯達(dá)唑片不含矯味劑，在喂藥過程中，犬常常表現(xiàn)抗拒，強(qiáng)行喂藥，可能有被犬咬傷的風(fēng)險(xiǎn)。本研究將雞肝粉加入到阿苯達(dá)唑中制備阿苯達(dá)唑風(fēng)味片，阿苯達(dá)唑風(fēng)味片經(jīng)嚼碎后表面積增大，可促進(jìn)藥物在體內(nèi)的溶解和吸收，對(duì)于難溶解藥物，提高藥效，并且顯著提高片劑的適口性和使用方便性[5,6]。盡管阿苯達(dá)唑風(fēng)味片可以“咀嚼后吞下”，但可能存在未咀嚼直接吞服的風(fēng)險(xiǎn)，為了保證這種情況下藥物能夠快速崩解、溶出，從而發(fā)揮藥效，需要使用體外溶出度試驗(yàn)來檢查和控制風(fēng)味片的質(zhì)量[7]。本研究將常規(guī)濕法制粒壓片工藝改為干法制粒壓片工藝，以單因素試驗(yàn)篩選處方，正交試驗(yàn)優(yōu)化處方。通過片劑外觀、片重差異、硬度、脆碎度、溶出度、溶出曲線相似性進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，成功研制阿苯達(dá)唑風(fēng)味片。

1 材料與儀器

1.1 材料

阿苯達(dá)唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)：1000373-201103，純度：99.90%）購(gòu)買于中國(guó)食品藥品檢定研究院；阿苯達(dá)唑原料藥（批號(hào)：202002001，含量98%）購(gòu)買于貴州利興藥業(yè)有限公司；微晶纖維素（批號(hào)：190402）、乳糖（批號(hào)：200102）、預(yù)膠化淀粉（批號(hào)：190602）、蔗糖粉（批號(hào)：190803）、硬脂酸鎂（批號(hào)：180501）購(gòu)買于安徽山河藥用輔料有限公司；滑石粉（20191203）購(gòu)買于西安天正藥用輔料有限公司；雞肝粉（批號(hào)：20201003）購(gòu)買于江蘇益寵生物科技有限公司；甲醇、乙腈為色譜純，水為哇哈哈純凈水，其余試劑均為分析純。

1.2 儀器

高效液相色譜儀（waters 2695-2489），美國(guó)Waters 公司；旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（YY0221-1995），上海天和制藥機(jī)械廠；智能溶出儀（ZRS-8GD），天津市天大天發(fā)科技有限公司；激光粒度測(cè)定儀（Mastersizer 2000），英國(guó)馬爾文儀器有限公司；氣流粉碎機(jī)（YQ 50），上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司；電子分析天平（XS-205 du），梅特勒-托利多國(guó)際有限公司；脆碎度測(cè)定儀（CS-2），天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司；片劑硬度測(cè)定儀（YD-1），天津市光學(xué)儀器廠；干法制粒機(jī)（GZL100-25L），石家莊科源機(jī)械設(shè)備有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 主要質(zhì)量指標(biāo)

1）外觀。按《中國(guó)獸藥典》[3]片劑項(xiàng)下，片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻。

2）脆碎度。按《中國(guó)獸藥典》[3]片劑脆碎度檢查法，取片劑若干片，使其總重約為6.5g，用吹風(fēng)機(jī)吹去片劑脫落粉末，精密稱重，于CS-2 型脆碎度測(cè)試儀中轉(zhuǎn)動(dòng)100 次。取出，同法除去粉末，精密稱重，計(jì)算減失重量，減失重量不得過1%，并觀察是否存在斷裂、龜裂或粉碎的片。

3）片重差異。按《中國(guó)獸藥典》[3]片劑重量差異檢查法，取片劑20 片，精密稱定總重量，求得平均片重，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，重量差異限度為± 5%。

4）含量。色譜條件及系統(tǒng)適用性方面，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1.25g，加水1,000mL 溶解）-甲醇（30:70）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為293nm，理論塔板數(shù)按阿苯達(dá)唑峰計(jì)算不低于3,000[8]。

取本品20 片，精密稱量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿苯達(dá)唑10mg），置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使阿苯達(dá)唑溶解，用流動(dòng)相稀釋、定容、搖勻，過0.45μ m 濾膜，作為供試品溶液。另精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌芳s10mg，置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使阿苯達(dá)唑溶解，用流動(dòng)相稀釋、定容、搖勻，過0.45μ m 濾膜，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的含量，應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%。

5）溶出度與溶出曲線。取本品，按《中國(guó)獸藥典》[3]溶出度與釋放度測(cè)定法第二法以pH 1.2 鹽酸溶液900mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm/min，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60、90、120min 時(shí)，取溶出液5mL，0.45μ m 微孔濾膜濾過作為供試品溶液。精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌芳s10mg，置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使溶解，相應(yīng)介質(zhì)定容，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量，30min 溶出度不低于標(biāo)示量的85%，以時(shí)間（min）為橫坐標(biāo)，溶出度（%）為縱坐標(biāo)，繪制溶出曲線，批間溶出曲線相似因子f2[9]大于50。

2.2 處方工藝的篩選

1）片劑風(fēng)味劑的選擇。試驗(yàn)藥品：①自研樣品素片（紐甜）；②自研樣品素片（牛肉粉）；③自研樣品素片（雞肝粉）。

試驗(yàn)步驟：選取10 只成年健康貴賓犬，公母各半，體重在5～10kg 之間，試驗(yàn)中不限飲水，并在喂食前進(jìn)行適口性試驗(yàn)，每只狗前面放30 片片劑，每種片劑10 片。試驗(yàn)結(jié)果如表1：

表1 阿苯達(dá)唑風(fēng)味片適口性試驗(yàn)結(jié)果

由適口性試驗(yàn)結(jié)果可知，雞肝粉優(yōu)于牛肉粉優(yōu)于紐甜，所以風(fēng)味劑選雞肝粉。

2）填充劑種類篩選。片劑的填充劑常選用性質(zhì)穩(wěn)定的微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉等，本試驗(yàn)以5%蔗糖粉為黏合劑，0.5%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，阿苯達(dá)唑33.4%，其余量為填充劑作為基礎(chǔ)，考察不同填充劑種類對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。由于本試驗(yàn)采用干法制粒，干法制粒過程涉及通過滾軸泄露物料以及過篩篩分物料的回收利用等問題，可能會(huì)導(dǎo)致顆粒流動(dòng)性的改變，因此，干法制粒工藝的批間重復(fù)性要比濕法制粒差，本試驗(yàn)采用溶出曲線相似性法來評(píng)價(jià)工藝的可重復(fù)性，相似因子f2＞50 重復(fù)良好，f2＞70 重復(fù)性較好，f2＞90 重復(fù)性非常好，并綜合顆粒休止角、片劑外觀、片重差異、脆碎度、溶出度進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（表2）。

表2 黏合劑種類篩選結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，使用乳糖、乳糖：微晶纖維素=1:1 作為填充劑時(shí)，顆粒流動(dòng)性、片劑片重差異、脆碎度較好，乳糖作填充劑時(shí)，片劑溶出度、批間重復(fù)性較好。因此選用乳糖作為填充劑。后續(xù)考察填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例。

3）正交試驗(yàn)。根據(jù)單因素試驗(yàn)的結(jié)果設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，考察A：填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例（4:1、3:1、2:1）、B：原料藥粒徑（水平1：原料藥粉碎處理，得到D90 為10μ m；水平2：原料藥粉碎處理，得到D90 為50μ m；水平3：原料藥過80 目篩）、C：黏合劑蔗糖粉的用量（9%、7%、5%）和D：潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的用量（0.5%、1%、1.5%）四個(gè)因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。采用正交試驗(yàn)法對(duì)A、B、C、D四個(gè)因素取3 個(gè)不同水平，進(jìn)行正交試驗(yàn)，水平因素見表3。

表3 因素與水平

不考察相互作用的正交試驗(yàn)結(jié)果分析，確定試驗(yàn)的最優(yōu)水平組合。由表4 可知，填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例（A）、原料藥粒徑（B）、黏合劑蔗糖粉的用量（C）和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的用量（D）的極差R 值大小次序?yàn)椋禾畛鋭┤樘桥c誘食劑雞肝粉的比例（A）＞黏合劑蔗糖粉的用量（C）＞潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的用量（D）＞原料藥粒徑（B），其中A 因素K1＞K2＞K3，B 因素K3＞K2＝K1，C因素K1＞K2＞K3，D因素K1＞K2＞K3，故最佳提取工藝為：A1B3C1D1。

表4 L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果表明，原料藥粒徑影響最小，將原料藥粒徑做誤差項(xiàng)進(jìn)行方差分析，各因素對(duì)阿苯達(dá)唑風(fēng)味片的質(zhì)量影響的主次關(guān)系是A＞C＞D。方差分析結(jié)果（表5）表明填充劑比例、黏合劑用量、潤(rùn)滑劑的用量對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)單因素和正交試驗(yàn)進(jìn)行直觀分析，得出最佳處方為A1B3C1D1，即填充劑乳糖與雞肝粉的比例4:1、蔗糖粉9%、硬脂酸鎂0.5%、原料藥粒徑優(yōu)選過80 目篩。3）最優(yōu)處方見表6。

表5 方差分析

表6 處方信息

4）工藝過程。工序1：備料，原輔料過篩，按處方量稱量阿苯達(dá)唑、一水乳糖、雞肝粉、蔗糖粉，置于三維混合機(jī)混勻15min。工序2：干法制粒，混勻物料置于干法制粒機(jī)中制粒；工藝參數(shù)，工作壓力5.4MPa、垂直送 料轉(zhuǎn)速12.0rpm/min、水平送料轉(zhuǎn)速40.0rpm/min、壓輪運(yùn)轉(zhuǎn)速度10.0rpm/min、整粒運(yùn)轉(zhuǎn)速度60.0rpm/min、20 目篩網(wǎng)整粒。工序3：總混，上述顆粒稱重，按處方比例加入硬脂酸鎂，置于三維混合機(jī)混勻15min。工序4：壓片，壓片機(jī)壓片，調(diào)整片重0.3g，片劑硬度控制在60～70N。

5）溶出曲線測(cè)定。取本品小試三批（2106001、2106002、2106003），照2.1 節(jié)第5 項(xiàng)下試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)增加5、10、15、20、45、120min。以溶出時(shí)間（min）為橫坐標(biāo)，溶出度（%）為縱坐標(biāo)繪制溶出曲線，見圖1。

圖1 三批阿苯達(dá)唑風(fēng)味片溶出曲線

由圖1 可知三批樣品溶出曲線基本一致，批間穩(wěn)定性良好，且30min 溶出量均在85%以上，具有良好的溶出度。

3 結(jié)論

本試驗(yàn)選用干法制粒壓片法，原料藥中加入填充劑、誘食劑、黏合劑進(jìn)行干法制粒，制得顆粒具有良好的流動(dòng)性和可壓性，與硬脂酸鎂總混后進(jìn)行壓片，最佳處方為：阿苯達(dá)唑33.4%、乳糖45.7%、雞肝粉11.4%、蔗糖粉9%、硬脂酸鎂0.5%。生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、避免了溶劑的使用、工藝重復(fù)性好、工業(yè)化需要的設(shè)備少。片劑的硬度是影響片劑適口性和溶出度的重要因素，故阿苯達(dá)唑風(fēng)味片需控制一定的硬度范圍。本試驗(yàn)使用YD-1 型片劑硬度測(cè)定儀，片劑硬度控制在60～70N。綜上，本研究制備出了一種具有良好適口性、溶出度的阿苯達(dá)唑風(fēng)味片，在臨床應(yīng)用中具有廣闊前景。