靜脈血栓抗凝治療藥物安全性的研究進(jìn)展

黃韻璇 王 穎 沈夢媛

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)與肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的總稱[1]。在我國下肢深靜脈血栓形成(deep vein throm-bosis of lower extremity，LEDVT)的患病率約為30/100000，當(dāng)人口老齡化更加嚴(yán)重時下肢深靜脈血栓形成患病率可能更高[2]。深靜脈血栓及肺栓塞都會危及生命，據(jù)統(tǒng)計確診DVT后1個月內(nèi)病死率約6%，肺栓塞病死率更是高達(dá)10%[3]，治療及后續(xù)護(hù)理將消耗大量的時間與金錢。2017年發(fā)布的《深靜脈血栓形成的診斷與治療指南(第3版)》中，DVT的早期治療包括抗凝、溶栓治療、手術(shù)取栓、壓力治療等方案[4]。

抗凝是深靜脈血栓形成的基礎(chǔ)治療，降低肺栓塞和DVT復(fù)發(fā)率是安全有效的[3]。目前抗凝治療主要包括使用維生素K拮抗劑(如華法林)、普通肝素、低分子肝素及直接Ⅹa因子抑制劑(如新型口服抗凝藥利伐沙班)等藥物。這幾種抗凝治療主要有單藥使用和聯(lián)合用藥等給藥方式。2020年10月，美國血液病學(xué)會(ASH)更新發(fā)布了《靜脈血栓栓塞的管理指南之深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療》的相關(guān)內(nèi)容。韓麗珠[5]等對這篇指南進(jìn)行了解讀：ASH指南將靜脈血栓栓塞癥患者的治療管理分為3個階段：初始管理階段推薦使用直接口服抗凝藥；對于大多數(shù)近端DVT患者推薦單獨抗凝，但對于肺栓塞和血流動力學(xué)紊亂的患者，建議先進(jìn)行溶栓再抗凝。初級治療階段推薦采用短程抗凝(3～6個月)。在完成初級治療后，對于短暫性靜脈血栓栓塞癥患者停止抗凝；對于慢性危險因素和不明原因靜脈血栓栓塞癥患者建議進(jìn)行二級預(yù)防，藥物建議使用抗凝藥而不推薦阿司匹林，使用維生素K拮抗劑的患者建議將INR控制在2.0～3.0，使用直接口服抗凝藥的患者可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量或較低劑量。若維生素K拮抗劑治療期間出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)事件，推薦使用低分子肝素進(jìn)行治療。對于靜脈血栓栓塞癥合并心血管疾病的患者，建議在抗凝期間暫停阿司匹林的治療。

目前隨著抗凝治療的發(fā)展，伴隨著抗凝治療也出現(xiàn)了多方面的問題，包括出血、血栓復(fù)發(fā)等不良事件，嚴(yán)重時可能出現(xiàn)死亡。有數(shù)據(jù)提示，在治療早期重疊使用兩種抗凝藥物，無論是低分子肝素還是普通肝素與維生素K拮抗劑，都會增加出血風(fēng)險[6]。因此在抗凝藥物使用的過程中，由于抗凝藥物的種類、劑量不同，是否聯(lián)合用藥，出現(xiàn)的不良事件也不同。本文就抗凝治療新指南中常用藥物的不良事件的研究和藥物之間的對比進(jìn)行闡述。

1.肝素

1.1 肝素使用頻次與聯(lián)合用藥 在低分子肝素或者普通肝素治療靜脈血栓的安全性方面，Trujillo-Santos[7]等人對使用不同頻次依諾肝素在初期治療急性靜脈血栓栓塞的對比中發(fā)現(xiàn)，在傾向評分匹配回顧性研究中，靜脈血栓栓塞患者接受每日1次依諾肝素作為初始治療的大出血率明顯低于每日2次依諾肝素的患者，死亡率也較低。他們的研究同時也證明了對照臨床試驗的薈萃分析結(jié)果，每日2次低分子肝素與每日1次低分子肝素相比，靜脈血栓栓塞的復(fù)發(fā)率無明顯降低、大出血的發(fā)生率無顯著降低。van Rein N[8]等人的研究中表明，在抗凝門診接受低分子肝素和維生素K拮抗劑治療的急性靜脈血栓患者在治療過程中發(fā)生重大出血并發(fā)癥的絕對風(fēng)險較低，約為2.5/1000例。維生素K拮抗劑和低分子肝素短期聯(lián)合治療對這些患者是相對安全的，但大出血發(fā)生率較高(7.3～16.7/100人年)，提示維生素K拮抗劑和低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用的時間應(yīng)盡可能短。

1.2 使用肝素發(fā)生出血事件與血栓負(fù)荷 有的學(xué)者認(rèn)為低分子肝素或普通肝素在治療深靜脈血栓或肺栓塞時，血栓的負(fù)荷量對異常出血也有影響。Wang C[9]等人假設(shè)：當(dāng)接受無監(jiān)控、未調(diào)整的抗凝藥物(如低分子肝素)的肺栓塞患者，如果他們的血栓負(fù)荷較小，與血栓負(fù)荷較大的患者相比出血風(fēng)險更高，但接受普通肝素治療的相似肺栓塞患者不會表現(xiàn)出這種差異，無論血栓負(fù)荷大小。在這項研究中發(fā)現(xiàn)患者出血風(fēng)險的增加與降低低分子肝素的基線血栓負(fù)荷顯著相關(guān)，但與普通肝素治療無關(guān)。研究結(jié)果證實了研究者的前瞻性假設(shè)，表明在目前批準(zhǔn)和推薦的低分子肝素劑量下，治療開始時的血栓負(fù)荷大小以及腎功能損害和類似因素的評估可能值得考慮作為易受傷害患者出血的風(fēng)險因素。對于有高出血風(fēng)險的肺栓塞患者，如果血栓負(fù)荷較小，普通肝素可能更安全。

使用肝素治療也有其他缺點。注射肝素通常每天2次，不僅引起患者的不適和厭惡，而且無論在醫(yī)院或門診環(huán)境中進(jìn)行都很不方便，并給保健專業(yè)人員造成相當(dāng)大的時間負(fù)擔(dān)，使家庭或護(hù)理人員失去生產(chǎn)力[10]?？诜鼓幵谶@個方面做了一些彌補。

2.維生素K拮抗劑

2.1 華法林概況 維生素K拮抗劑廣泛用于預(yù)防心房顫動引起的腦卒中、治療和二級預(yù)防靜脈血栓栓塞、預(yù)防人工心臟瓣膜患者的瓣膜血栓栓塞、急性心肌梗死[11]。據(jù)報道，在靜脈血栓栓塞癥的治療和二級預(yù)防期間，與維生素K拮抗劑治療相關(guān)的大出血年風(fēng)險為1.2%～12%[12]?？诜鼓委熋磕暧?%～3%的患者發(fā)生大出血的風(fēng)險[11]。

使用華法林抗凝時需關(guān)注INR值，當(dāng)INR高于4.5時，出血的風(fēng)險會急劇增加，即使是INRs升高的短暫發(fā)作也會對患者造成顯著的出血風(fēng)險[13]。有研究表明，以下任何一種或多種情況都可能導(dǎo)致INR波動：INR檢測的不準(zhǔn)確性，維生素K攝入量的變化，維生素K或維生素K拮抗劑吸收的變化，維生素K代謝的變化，維生素K依賴的凝血因子合成或代謝的變化，伴隨藥物使用的其他影響，患者不配合[14]。這些因素導(dǎo)致維生素K拮抗劑的使用過程中出現(xiàn)出血事件的發(fā)生率提高。

2.2 維生素K拮抗劑與TIX-5 2021年Maag A[15]等人的研究發(fā)現(xiàn)維生素K拮抗劑的大出血風(fēng)險還可能與TIX-5相關(guān)。他們認(rèn)為在維生素K拮抗劑的治療中，大出血風(fēng)險增加與凝血酶生成過程中對凝血因子X介導(dǎo)激活凝血因子V強(qiáng)大的依賴性相關(guān)。凝血因子X(FXa)激活凝血因子V(FV)這一過程在凝血酶生成的起始階段有重要作用。TIX-5是一種FXa激活FV的特異性抑制劑，可以估計FXa介導(dǎo)的FV活化對組織因子引發(fā)的凝血酶生成的影響。當(dāng)TIX-5存在的情況下測量凝血酶生成時間，其數(shù)值與大出血相關(guān)。當(dāng)存在TIX-5的情況下，凝血酶生成的中位滯后時間明顯延長，以及TIX-5對延長滯后時間的敏感性較高以至于增加大出血風(fēng)險。這是第一次證明血漿凝血酶生成參數(shù)與抗凝治療期間大出血之間的關(guān)聯(lián)。此外，在TIX-5存在的情況下，測量到較低的內(nèi)源凝血酶能力，這與顱內(nèi)出血相關(guān)，是最嚴(yán)重且往往致命的出血類型，原因是TIX-5會抑制內(nèi)源凝血酶能力，導(dǎo)致內(nèi)源凝血酶能力下降。在出血試驗中觀察到在存在TIX-5、組織因子途徑抑制因子(TFPIα)和γ′纖維蛋白原的情況下，凝血酶生成時間與大出血相關(guān)。這些可能被證明是有價值的預(yù)測因子，有助于識別在抗凝治療中有大出血風(fēng)險的患者。盡管在過去的幾十年里，基于維生素K拮抗劑的治療已經(jīng)獲得了大量的經(jīng)驗，但醫(yī)生對嚴(yán)重或重大出血事件風(fēng)險增加的擔(dān)憂仍然沒有改變，這種擔(dān)憂往往限制了維生素K拮抗劑的廣泛使用[12]。

3.新型口服抗凝藥

3.1 新型口服抗凝藥與維生素K拮抗劑對比 近年來，直接口服抗凝藥的流行度和可用性不斷提高，包括阿哌沙班(API)、利伐沙班(RIV)和達(dá)比加群(DAB)。2014年的一項綜述比較了五個隨機(jī)臨床試驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)直接口服抗凝藥在治療靜脈血栓栓塞方面與維生素K拮抗劑有相似的療效，但顯著降低了大出血的風(fēng)險[16]。新型口服抗凝藥物有潛力克服維生素K拮抗劑的幾個缺點。這些藥物可以固定劑量給藥，不需要實驗室監(jiān)測，因此相對于維生素K拮抗劑具有明顯的優(yōu)勢[14]。

近年來有許多學(xué)者就維生素K拮抗劑如華法林與新型口服抗凝藥在藥物有效性、安全性等方面進(jìn)行了對比研究。Zhou B[17]等人進(jìn)行了一項薈萃分析，以評估年齡、性別和腎功能對直接口服抗凝藥與維生素K拮抗劑治療急性靜脈血栓栓塞的療效和安全性的影響。與維生素K拮抗劑相比，直接口服抗凝藥在急性靜脈血栓栓塞癥患者中表現(xiàn)出臨床偏好，顯著降低血栓事件和出血并發(fā)癥，特別是在年齡超過75歲、肌酐清除率為50ml/min的患者中。同時研究發(fā)現(xiàn)直接口服抗凝藥在男性和女性之間也表現(xiàn)出不同的藥物敏感性，這值得進(jìn)一步開展機(jī)制研究。這個研究為直接口服抗凝藥在不同性別、年齡、腎功能組的應(yīng)用提供了更多的臨床證據(jù)。在腫瘤合并血栓治療方面，Nobuhiro Hara[18]等人通過對比華法林與新型口服抗凝藥之間對比有效性和安全性認(rèn)為，直接口服抗凝藥可降低繼續(xù)接受癌癥治療患者的出血發(fā)生率，癌癥緩解組靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和抗凝出血的發(fā)生率低于癌癥仍在治療組，出血后停止華法林抗凝治療可能導(dǎo)致靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)。直接口服抗凝藥應(yīng)用于接受癌癥治療的靜脈血栓栓塞癥患者，完成腫瘤治療的患者即使停止抗凝治療，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率也很低。停止抗凝治療可能是完成癌癥治療患者的一種治療選擇。

3.2 新型口服抗凝藥與肝素對比 許多學(xué)者對比了利伐沙班等新型口服抗凝藥與肝素或者低分子肝素在靜脈血栓治療中的有效性與安全性。M.S.Al Yami[19]等人的研究發(fā)現(xiàn)，與低分子肝素和肝素相比，直接口服抗凝藥的優(yōu)勢是口服每日1次劑量大多數(shù)情況下無須實驗室監(jiān)測。這項薈萃分析表明，直接口服抗凝藥在療效和安全性方面與低分子肝素和肝素相當(dāng)。目前可用的低分子肝素和直接口服抗凝藥在預(yù)防靜脈血栓栓塞癥、DVT、肺栓塞的死亡、大出血和小出血風(fēng)險方面具有相似的效果。研究結(jié)果表明，對于內(nèi)科患者的靜脈血栓栓塞癥預(yù)防沒有一種藥物是明確首選的，在沒有物理預(yù)防的情況下，藥物預(yù)防的選擇應(yīng)主要基于患者的特定偏好、評估、簡單性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)考慮以及個體化出血風(fēng)險。雖然數(shù)據(jù)有限，但研究發(fā)現(xiàn)直接口服抗凝藥在療效和安全性方面是平等的，但隨著現(xiàn)實世界使用的擴(kuò)大，有必要對醫(yī)學(xué)疾病進(jìn)行進(jìn)一步的研究和調(diào)查，以更新這些發(fā)現(xiàn)。

3.3 靜脈血栓介入手術(shù)后應(yīng)用新型口服抗凝藥 現(xiàn)階段，臨床多采用常規(guī)抗凝及抗凝聯(lián)合介入治療方式治療靜脈血栓栓塞[20]。在急性肺栓塞診治中常用的介入治療方法包括經(jīng)皮導(dǎo)管直接溶栓(CDT)、超聲輔助溶栓(USAT)、導(dǎo)管血栓搗碎術(shù)、血栓抽吸術(shù)、肺動脈球囊擴(kuò)張術(shù)以及腔靜脈濾器置入術(shù)等[21]。新型口服抗凝藥對于靜脈血栓介入治療后繼續(xù)抗凝治療的有效性和安全性也是目前比較熱門的研究課題，特別是腔靜脈濾器植入術(shù)后，下腔靜脈血流動力學(xué)的改變可能增加血栓形成的風(fēng)險，有證據(jù)表明下腔靜脈過濾器放置后會增加深靜脈血栓的風(fēng)險[22]。因此，下腔靜脈過濾器放置后應(yīng)立即進(jìn)行高強(qiáng)度抗凝，以防止過濾器相關(guān)血栓形成和復(fù)發(fā)DVT或肺栓塞。Libin Zhang[23]等人的前瞻性研究認(rèn)為對于在新型口服抗凝藥應(yīng)用之前有下腔靜脈過濾器的患者，建議在最初的腸外肝素治療后給予維生素K拮抗劑治療，需要實驗室監(jiān)測和劑量調(diào)整，并可能因藥物和食物相互作用而復(fù)雜化，對門診管理提出了挑戰(zhàn)。新型口服抗凝劑是一種理想的替代方案，但是對于植入下腔靜脈過濾器后的新型口服抗凝劑抗凝方案，目前尚無高水平的循證臨床驗證。因此，有必要進(jìn)行一項隨機(jī)對照試驗比較新型口服抗凝劑與華法林的抗凝效果。

3.4 新型口服抗凝藥的安全性 新型口服抗凝藥的使用非常廣泛，因此新型口服抗凝藥導(dǎo)致的異常出血和血栓復(fù)發(fā)等問題也開始受到關(guān)注與研究。Victoria Speed MPharm[24]等人討論了利伐沙班的血栓栓塞治療研究結(jié)果表明，利伐沙班是一種治療急性靜脈血栓栓塞的高效單一方式。在利伐沙班抗凝的過程中也會導(dǎo)致血栓的復(fù)發(fā)及異常出血，最常見的報告是異常陰道出血。一項EINSTEIN實驗中對絕經(jīng)前婦女的出血分析報告，利伐沙班的任何異常子宮出血或需要輸血的異常子宮出血的風(fēng)險高于傳統(tǒng)抗凝治療，利伐沙班治療不到理想狀態(tài)的患者可能有更大的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這個研究中報告的大多數(shù)復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞與不遵守治療方案有關(guān)，對于大多數(shù)人在固定劑量下利伐沙班是安全的。由于異常陰道出血的高頻率發(fā)生，臨床醫(yī)生在使用利伐沙班時應(yīng)多加注意。臨床醫(yī)生應(yīng)確保女性患者知道如果她們不能耐受利伐沙班還有其他選擇。

有的學(xué)者認(rèn)為新型口服抗凝藥出現(xiàn)出血和血栓復(fù)發(fā)的原因很大程度上與抗凝藥的錯誤使用有關(guān)。Abdulrhman Alrowily[25]等人在一項回顧性研究中提出，40%抗凝相關(guān)不良事件的共同根本原因被認(rèn)為是因為用藥錯誤，既往研究發(fā)現(xiàn)抗凝劑常伴有劑量過少或過量使用。該研究還表明，在沙特阿拉伯等國家直接口服抗凝藥相關(guān)的用藥錯誤最常報告在處方階段，特點是劑量不當(dāng)、藥物選擇不當(dāng)、頻率和持續(xù)時間不當(dāng)。研究提出解決方案：進(jìn)一步制定和標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險預(yù)防措施對于最大限度地減少直接口服抗凝藥用藥錯誤造成的危害至關(guān)重要；加強(qiáng)衛(wèi)生保健專業(yè)人員對直接口服抗凝藥的安全和有效使用的教育；通過在初始評估和處方階段制定安全有效的藥物治療計劃；衛(wèi)生保健專業(yè)人員的安全意識和明確的處方指南對于安全的直接口服抗凝藥處方是必不可少的。

4.總結(jié)

根據(jù)目前AHS發(fā)布的《靜脈血栓栓塞的管理指南之深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療》中提到的抗凝方法，常規(guī)藥物有肝素或低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥等。這些藥物根據(jù)不同情況可以單藥使用或者組合使用，也可配合其他治療方法使用(如介入+抗凝等治療方案)，但是在抗凝治療的過程中，出血、血栓復(fù)發(fā)等不良事件也一直伴隨其中。肝素或者低分子肝素與維生素K拮抗劑是特別重要的抗凝藥物。有的研究認(rèn)為，低分子肝素在種類上沒有明確的差異數(shù)據(jù)，但是根據(jù)使用的頻次不同，異常出血的發(fā)生率存在差異，一天一次比一天兩次使用的異常出血率低。低分子肝素與普通肝素比較，低分子肝素在較小血栓負(fù)荷量時出血風(fēng)險較大，這種情況下使用普通肝素比較安全。因此在臨床上選用肝素抗凝時，可以將血栓負(fù)荷量、使用頻率的選擇作為出血風(fēng)險的參考，幫助降低抗凝治療中出現(xiàn)異常出血的發(fā)生率。

維生素K拮抗劑的缺點主要為煩瑣的INR檢測和劑量調(diào)整，大出血和血栓復(fù)發(fā)的發(fā)生率也比較高。在使用華法林預(yù)防出血時，過去只能檢測INR值，目前有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TIX-5、TFPIα和γ′纖維蛋白原水平可影響維生素K拮抗劑抗凝治療中大出血的風(fēng)險。在臨床工作中，可以考慮通過檢測TIX-5、TFPIα和γ′纖維蛋白原水平來識別存在大出血風(fēng)險的患者。

新型口服抗凝藥的使用越來越廣泛，根據(jù)已有的薈萃分析結(jié)果，新型口服抗凝藥的使用范圍及安全性和有效性比維生素K拮抗劑有明顯優(yōu)勢，新型口服抗凝藥在劑量調(diào)整方面比維生素K拮抗劑更容易操作，同時也彌補了在老年人和腎功能不全患者中無法使用維生素K拮抗劑的缺陷。新型口服抗凝藥也存在異常出血、血栓復(fù)發(fā)等問題。國外的研究表明，新型口服抗凝藥存在錯誤使用情況，主要表現(xiàn)在劑量不當(dāng)、藥物選擇不當(dāng)、給藥頻率和持續(xù)時間不當(dāng)?shù)确矫??？鼓幬锏牟涣际褂每赡軙哟蠡颊叱鲅脱◤?fù)發(fā)的風(fēng)險，我們可以參考國外的一些措施，如制定標(biāo)準(zhǔn)化的風(fēng)險預(yù)防措施，加強(qiáng)對藥物使用指南的學(xué)習(xí)等解決這個問題。