免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

韓光潔，殷飛

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院消化內(nèi)科 河北石家莊 050035

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPIs）、細(xì)胞療法、癌癥疫苗等腫瘤免疫治療的相關(guān)研究取得較大進(jìn)展，ICPIs是目前腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤[1]，ICPIs用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（mismatch repairdeficient，dMMR）型CRC患者的治療具有劃時代意義，抗PD-1單抗單藥或與抗CTLA-4單抗聯(lián)用的效果持久、優(yōu)效，由后線治療到前線治療，再到新輔助治療，ICPIs臨床應(yīng)用范圍逐步拓寬；而對于占比更高的微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）/錯配修復(fù)正常（mismatch repair-proficient，pMMR）型CRC患者，單藥免疫治療應(yīng)答率低。鑒于免疫療法的效果持久、優(yōu)效及毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，如何將MSS/pMMR型CRC由“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，也是目前的研究熱點(diǎn)。隨著人們在腫瘤免疫微環(huán)境、免疫治療耐藥機(jī)制及其他免疫療法等方面的探索不斷深入，ICPIs與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用使得免疫治療在部分MSS/pMMR型CRC患者中也顯示出療效。本文圍繞ICPIs在CRC中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ICPIs在MSI-H/dMMR型晚期CRC中的應(yīng)用

1.1 MSI-H/dMMR型晚期CRC的二線及以上治療

KEYNOTE-016研究結(jié)果表明MSI-H/dMMR分型可作為評估CRC免疫治療效果的分子標(biāo)志物[2]。KEYNOTE-164研究證實(shí)了帕博利珠單抗在難治性MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）中的療效和安全性[3]，隊(duì)列A（≥二線治療，中位隨訪31.3個月）和隊(duì)列B（≥一線治療，中位隨訪24.2個月）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）均為33%，中位持續(xù)緩解時間（duration of response，DOR）均未達(dá)到。CheckMate 142研究中，中位隨訪12個月，納武利尤單抗單免隊(duì)列的ORR為31%，12個月的總體生存（overall survival，OS）率為73%，3級及以上治療相關(guān)不良反應(yīng) （treatment-related adverse events，TRAE） 發(fā)生率為21.7%。在聯(lián)合伊匹木單抗的雙免隊(duì)列中，ORR達(dá)55%，12個月OS率為85%，3級及以上TRAE發(fā)生率為32%[4-5]。

上述研究證實(shí)了ICPIs治療MSI-H/dMMR型晚期CRC的有效性，也提示了晚期CRC后線雙免聯(lián)合治療的效果可能優(yōu)于單免治療，且更早期階段應(yīng)用免疫治療效果可能更好，這也為免疫治療前移及聯(lián)合用藥的研究與應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

1.2 MSI-H/dMMR型晚期CRC的一線治療

CheckMate 142研究中雙免聯(lián)合治療45例患者的結(jié)果顯示，中位隨訪29個月，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗一線治療MSI-H/dMMR型mCRC的ORR為69%，其中6例（13%）完全緩解（copmplete response，CR），25例（56%）部分緩解（partial response，PR），疾病控制率（disease control rate，DCR）為84%。中位DOR、中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）、中位OS均未達(dá)到，2年P(guān)FS率和OS率分別為74%和79%[6]。

KEYNOTE-177研究評估了帕博利珠單抗對比標(biāo)準(zhǔn)治療（mFOLFOX6/FOLFIRI±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）用于MSI-H/dMMR型mCRC一線治療的療效和安全性。兩組的中位隨訪時間分別為44.5個月、44.4個月，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，帕博利珠單抗組有降低死亡風(fēng)險的趨勢；兩組的中位PFS分別為16.5個月、8.2個月，經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為45.1%（20例CR，49例PR）、33.1%（6例CR，45例PR），中位DOR分別為未達(dá)到（2.3+～53.5+）、10.6個月（2.8～48.3+），3級及以上TRAE發(fā)生率分別為21.6%、66.4%[7-8]。此外，接受免疫治療的患者的生活質(zhì)量及健康狀況更為理想，疾病進(jìn)展更晚[9]。

KEYNOTE-177研究奠定了帕博利珠單抗在MSI-H/dMMR型晚期CRC一線治療中的地位，但臨床中亦發(fā)現(xiàn)MSI-H/dMMR型CRC對免疫治療存在原發(fā)性耐藥。因此，對于MSI-H/dMMR型CRC仍有必要尋找更合適的療效預(yù)測標(biāo)志物及探索優(yōu)化的聯(lián)合治療模式以期為患者帶來更多的獲益。COMMIT研究探索mFOLFOX6/貝伐珠單抗/阿替利珠單抗聯(lián)合與阿替利珠單抗單藥一線治療MSI-H/dMMR型mCRC的療效和安全性[10]，結(jié)果值得期待。

2 ICPIs在MSS/pMMR型晚期CRC中的應(yīng)用

2.1 免疫治療聯(lián)合化療

化療可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷。腫瘤細(xì)胞凋亡暴露特異性抗原，可以誘發(fā)免疫應(yīng)答。因此，化療與免疫治療可以協(xié)同作用。

KEYNOTE-651研究在MSS/pMMR型mCRC患者中，對一線帕博利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX7（隊(duì)列B）和二線帕博利珠單抗聯(lián)合FOLFIRI（隊(duì)列D）的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。兩個隊(duì)列的中位隨訪時間分別為41.9個月和43個月，隊(duì)列B的數(shù)據(jù)結(jié)果更為理想，兩個隊(duì)列經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為58%和16%，DCR分別為94%和63%[12]。

METIMMOX研究分析FLOX方案聯(lián)合納武利尤單抗治療對比FLOX方案一線治療MSS型mCRC的效果。中位隨訪6.4個月，聯(lián)合組（n=28）中位PFS為6.6個月，4例患者在第8個月達(dá)CR，9例患者在8個月內(nèi)獲得持續(xù)緩解；FLOX組（n=26）中位PFS為5.6個月，無CR病例，6例患者在8個月內(nèi)獲得持續(xù)緩解[13]。

MEDITREME研究共入組57例RAS突變、未經(jīng)治療的mCRC患者（其中3例為MSI-H型），接受mFOLFOX6及度伐利尤單抗與曲美木單抗雙免聯(lián)合治療。中位PFS為8.4個月，為期1年的隨訪結(jié)果顯示ORR和DCR分別為63%和89%，其中有7例CR、29例PR[14]。

CheckMate 9X8研究在mCRC一線治療中將標(biāo)準(zhǔn)治療（mFOLFOX6/貝伐珠單抗）聯(lián)合納武利尤單抗方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的臨床療效進(jìn)行了比較。聯(lián)合組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，12個月后的PFS率更高，ORR更高，中位DOR更久，但PFS未達(dá)到主要研究終點(diǎn)[15]。

由上述研究數(shù)據(jù)分析認(rèn)為，免疫治療聯(lián)合化療在MSS/pMMR型晚期CRC中顯示出一定效果，其中ORR和CR率增高或可為需要轉(zhuǎn)化治療的患者帶來更多獲益。此外，雙免治療取得一定成效，早期階段應(yīng)用免疫治療效果可能更好。對于免疫治療聯(lián)合化療在MSS/pMMR型晚期CRC中的應(yīng)用價值，有待擴(kuò)大研究樣本量、進(jìn)行更長時間的隨訪、與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)一步開展“頭對頭”研究，以期得出更為可靠的結(jié)論。

2.2 免疫治療聯(lián)合TKI/抗VEGF抗體治療

抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正?；?，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的腫瘤浸潤，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能，改善腫瘤微環(huán)境[16]。因此，抗血管生成治療與免疫治療可能存在協(xié)同效應(yīng)。

REGONIVO研究中將瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS型晚期CRC，中位PFS為7.9個月，ORR為33.3%[17]。國內(nèi)外研究者們在后線治療中就非MSI-H型或MSS/pMMR型mCRC進(jìn)行了免疫治療聯(lián)合TKI的不同藥物組合的探索，但研究結(jié)果并不盡如人意[18-23]。此外，不同臨床試驗(yàn)之間結(jié)果差異較大，這可能與TKI種類、給藥劑量、給藥頻率及入組人群基線特征等不同有關(guān)。目前，研究者們啟動了LEAP-017Ⅲ期研究，探索在非MSI-H/dMMR型mCRC患者中帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療對比標(biāo)準(zhǔn)三線治療（瑞戈非尼或TAS-102）的療效（NCT04776148）。

（3）種植大戶用于稻麥種植的土地租金約為900元/667 m2，養(yǎng)殖用地租金約為1 100元/667 m2。其中雜交稻育種大戶與種子公司合作，由種子公司提供技術(shù)和銷售途徑，整個生產(chǎn)過程已基本實(shí)現(xiàn)機(jī)械化，并利用無人機(jī)進(jìn)行監(jiān)測與農(nóng)藥的噴施。稻麥種植大戶更愿意選用熟悉穩(wěn)妥的高產(chǎn)稻麥品種，除了部分地區(qū)水稻仍為人工插秧，生產(chǎn)過程基本實(shí)現(xiàn)機(jī)械化。農(nóng)業(yè)保險與商業(yè)保險普及率較高，政府提供農(nóng)業(yè)保險補(bǔ)貼與秸稈還田補(bǔ)貼（25元/667 m2）。產(chǎn)品價格受市場調(diào)控，波動較大，近年價格偏低，種植大戶收益較低，甚至出現(xiàn)虧損現(xiàn)象。

關(guān)于ICPIs與貝伐珠單抗/化療在MSS/pMMR型CRC中的療效，目前也已有相關(guān)研究報道。研究顯示，對于難治性mCRC，卡培他濱+貝伐珠單抗方案加入阿替利珠單抗提供了有限的臨床益處，聯(lián)合或不聯(lián)合阿替利珠單抗的中位PFS分別為4.6個月、3.6個月（單側(cè)P=0.07），MSS/pMMR型患者和未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者從抗VEGF與抗PD-1/PD-L1雙重方案中獲益更多[24]。AtezoTRIBE研究中的患者被分為FOLFOXIRI/貝伐珠單抗（A組）或FOLFOXIRI/貝伐珠單抗/阿替利珠單抗（B組），主要研究終點(diǎn)為PFS，A、B組的PFS分別為11.5個月和13.1個月（P=0.012），但在pMMR亞組加入阿替利珠單抗中并未帶來獲益[25]。

2.3 免疫治療聯(lián)合抗EGFR抗體治療

西妥昔單抗可引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用，阿維魯單抗具有誘導(dǎo)ADCC的特性，二者聯(lián)合或有協(xié)同作用。

CAVE研究評估西妥昔單抗聯(lián)合阿維魯單抗用于RAS野生型mCRC再挑戰(zhàn)治療的療效和安全性，在77例患者（71例為MSS型）中，中位OS為11.6個月，中位PFS為3.6個月；與ctDNA RAS/BRAF突變型患者相比，ctDNA RAS/BRAF野生型患者生存情況更優(yōu)，野生型與突變型患者的中位OS分別為17.3個月、10.4個月（P=0.02），中位PFS分別為3.9個月、3.0個月（P=0.004）；常見的3級TRAE為皮疹、腹瀉[26]。

2.4 免疫治療聯(lián)合MEK抑制劑治療

MEK抑制劑可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。IM-blaze370研究在難治性CRC患者中，對比了阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼，單藥阿替利珠單抗，單藥瑞戈非尼這三者的療效，未能達(dá)到阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼或單藥阿替利珠單抗相對單藥瑞戈非尼改善生存的研究終點(diǎn)，原因可能是在MSS型mCRC中存在繞過MEK抑制劑抑制MAPK通路的替代機(jī)制[27]。

一項(xiàng)探討帕博利珠單抗+比美替尼+貝伐珠單抗治療難治性mCRC的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在21例MSS型CRC（10例KRAS/NRAS突變）中，17例可評估治療反應(yīng)的患者包括2例PR、14例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、1例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），中位PFS為6.4個月[28]。

2.5 雙免聯(lián)合治療

不同作用機(jī)制的免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用或有助于提高治療效果。CCTG CO.26研究共納入180例晚期難治性CRC（166例MSS/pMMR型），按2:1比例分為度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組和最佳支持治療組，中位隨訪時間為15.2個月?？傮w患者中，雙免治療組有延長中位OS的趨勢（6.6個月vs.4.1個月，死亡風(fēng)險HR=0.72，P=0.07），雙免治療組、最佳支持治療組的中位PFS分別為1.8個月、1.9個月；雙免治療組DCR更高（22.7%vs.6.6%，P=0.006），但無CR病例。在MSS/pMMR型患者中，雙免治療組的死亡風(fēng)險較低（HR=0.66，P=0.02）；血漿腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB） ≥28 mut/Mb的MSS型患者OS獲益最大[29]。

關(guān)于MSS/pMMR型晚期CRC如何在免疫治療中獲益，目前研究提示早期階段應(yīng)用、聯(lián)合其他療法應(yīng)用可能使部分患者對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答。研究者們也在尋找新的生物標(biāo)志物，如POLE基因突變常與DDR/MMR基因突變同時發(fā)生，可導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤，增加新抗原，POLE基因突變的腫瘤具有更強(qiáng)的T細(xì)胞浸潤能力，而這與ICPIs治療獲益有關(guān)[30]。其他生物標(biāo)志物，如共識分子亞型（consensus molecular subtypes，CMS）、TMB、BAF復(fù)合物基因組突變、同源重組修復(fù)基因突變、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等也可能有助于篩選對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答的MSS型CRC患者。

3 ICPIs在CRC新輔助治療/輔助治療中的應(yīng)用

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在原發(fā)腫瘤切除的情況下，新輔助免疫療法的治療效果相比輔助免疫療法更好[31]，這可能與手術(shù)前腫瘤相關(guān)抗原水平高，可以更好地激活免疫系統(tǒng)從而有利于抑制、消除微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，有望提高治愈率、延長生存期。隨著疾病進(jìn)展或經(jīng)過多線化療，腫瘤微環(huán)境中免疫效應(yīng)細(xì)胞耗竭，免疫抑制細(xì)胞或因子產(chǎn)生，出現(xiàn)免疫排斥型腫瘤或免疫沙漠型腫瘤[32]。目前，新輔助免疫療法在食管癌、胃癌等消化道腫瘤中顯示出一定療效[33-34]。

前列腺素E2可增加促腫瘤炎性反應(yīng)，而抑制環(huán)氧合酶-2可減少前列腺素合成，故環(huán)氧合酶-2抑制劑可能與ICPIs存在協(xié)同作用。在PICC研究中，MSI-H/dMMR型局部進(jìn)展期CRC患者被分為免疫單藥組（特瑞普利單抗）與聯(lián)合組（特瑞普利單抗+塞來昔布），結(jié)果顯示免疫單藥組病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為65%，聯(lián)合組pCR率高達(dá)88%，所有患者均行R0切除手術(shù)，中位隨訪14.9個月，患者均無復(fù)發(fā)[35]。

NICHE研究納入Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析。dMMR型腫瘤組患者接受伊匹木單抗/納武利尤單抗聯(lián)合治療；pMMR型腫瘤組患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受雙免治療，另一組接受雙免治療聯(lián)合塞來昔布治療。結(jié)果顯示患者治療耐受性良好，所有患者均行R0切除手術(shù)。在20例dMMR型腫瘤患者中有12例達(dá)到pCR。在15例接受雙免聯(lián)合治療的pMMR型腫瘤患者中有3例獲得主要病理緩解（major pathologic response，MPR），1例PR。此外，該研究結(jié)果提示CD8+PD-1+T細(xì)胞浸潤可能為pMMR型CRC免疫治療應(yīng)答的預(yù)測因素，而非TMB和CMS[36]。而FOxTROT研究結(jié)果顯示，結(jié)腸癌新輔助化療的pCR率僅為4%[37]。

由此認(rèn)為，新輔助免疫治療提高了MSI-H/dMMR型CRC的pCR率，而且在MSS/pMMR型CRC中也觀察到一定的病理緩解，這也提示早期癌癥可能對ICPIs更敏感，尤其是作為新輔助治療方案。此外，2022 ASCO會議報告了一項(xiàng)研究結(jié)果，研究者們納入13例Ⅱ～Ⅲ期dMMR型直腸腺癌患者進(jìn)行分析，其中有12例基于MRI被判斷為淋巴結(jié)陽性。接受多塔利單抗誘導(dǎo)治療6個月后，12例完成為期3個月以上評價的患者均獲得客觀緩解。有7例患者完成誘導(dǎo)治療后達(dá)cCR，接受觀察而未進(jìn)行chemoRT或手術(shù)治療[38]。

放療可以引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)新抗原和新表位作用，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，重建腫瘤免疫微環(huán)境，可以“增敏”免疫治療[39]。2020 ASCO會議報告了VOLTAGE-A研究的短期結(jié)果，該研究納入局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者接受新輔助放化療（放療同期卡培他濱治療），繼以納武利尤單抗免疫治療。37例MSS型患者pCR（AJCC 0級）率為30%，MPR（AJCC 0級+1級）率為38%。5例MSI-H型患者中有3例達(dá)pCR。該研究體現(xiàn)了LARC接受標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療序貫免疫治療的有效性[40]。在Lin等[41]的Ⅱ期研究中，研究者們探討短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX的新輔助治療后延遲手術(shù)治療LARC的效果，在接受R0切除手術(shù)治療的27例患者中，保肛率為88.9%（24/27）；總pCR率達(dá)48.1%（13/27），其中pMMR亞組26例患者的pCR率為46.2%（12/26），dMMR亞組1例患者達(dá)pCR。該研究為直腸癌新輔助治療提供了可參考的優(yōu)選模式。直腸癌術(shù)前新輔助放化療可降低腫瘤分期并減少局部復(fù)發(fā)，而以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療對于直腸癌的pCR率約為15%[42]。由此認(rèn)為，放化療聯(lián)合免疫治療的直腸癌新輔助治療模式有望為更多患者，特別是中低位直腸癌患者提供更多的保肛機(jī)會或更長的等待觀察期。

單免，雙免，免疫聯(lián)合放化療等治療模式在CRC新輔助治療方面的部分研究中顯示達(dá)到較好的病理緩解，MSI-H/dMMR型或MSS/pMMR型CRC中可觀察到不同程度的治療應(yīng)答，相關(guān)的探索性試驗(yàn)還包括AVANA研究（放化療聯(lián)合阿維魯單抗，NCT03854799）、R-IMMUNE研究（放化療聯(lián)阿替利珠單抗，NCT03127007）等。cCR患者有機(jī)會獲得更長的等待觀察期、更高的保肛率或免除手術(shù)。然而，cCR、pCR、長期生存情況這三者的相關(guān)性，還需要進(jìn)行更為深入的探討。

目前尚無關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助免疫治療研究的確切數(shù)據(jù)。在MSI-H/dMMR型CRC的研究方面，隨著免疫治療的研究逐步深入，ICPIs相關(guān)研究的比重可能會逐步增加。ATOMIC（NCT02912559）研究在術(shù)后Ⅲ期dMMR型結(jié)腸癌患者中對比阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效，目前該研究正在進(jìn)行中。

4 免疫治療耐藥機(jī)制相關(guān)研究

隨著免疫治療受眾人數(shù)的增多，臨床中也觀察到原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥現(xiàn)象。在CRC中，KRAS致癌性突變介導(dǎo)的IRF2抑制可導(dǎo)致CXCL3的高表達(dá)，CXCL3與髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）上的CXCR2結(jié)合并促使其向腫瘤微環(huán)境遷移[43]。MDSCs可導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境，靶向MDSCs或CXCR2與ICPIs相結(jié)合的策略已被用于臨床試驗(yàn)。其他如WNT/β-catenin通路激活[44]、JAK1/2功能喪失的突變[45]、B2M突變[46]等均可能與免疫治療耐藥有關(guān)。此外，新抗原缺乏、抗原提呈缺失、PTEN缺失等也可能導(dǎo)致免疫治療耐藥[47-48]。

Schoenfeld等[48]總結(jié)惡性黑色素瘤、Merkel細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、MSI-H型腫瘤等相關(guān)研究文獻(xiàn)后得出抗PD-1單抗單藥治療有效率為40%～70%，而其他大部分已批準(zhǔn)用藥的疾病的有效率僅為10%～25%。明確免疫治療耐藥機(jī)制可以幫助我們調(diào)控腫瘤免疫治療的應(yīng)答，克服或降低耐藥性。

目前針對逆轉(zhuǎn)免疫抑制反應(yīng)的探索性研究及藥物研發(fā)獲得較大關(guān)注，如2021 ASCO壁報發(fā)布的MP-VAC-204研究相關(guān)內(nèi)容，關(guān)于Vactosertib（TGF-β1受體抑制劑）聯(lián)合帕博利珠單抗治療難治性MSS型mCRC患者的初步結(jié)果顯示聯(lián)合治療的整體ORR為16%，中位PFS為1.3個月，中位OS為15.8個月，Vactosertib 300 mg用量的療效較200 mg更優(yōu)，藥物安全性可控[49]。

應(yīng)對免疫治療耐藥的方法尚無定論。根據(jù)腫瘤耐藥機(jī)制和臨床特征的不同，可采取不同的補(bǔ)救方法或聯(lián)合治療方法[47,49-51]，如與放/化療、靶向治療聯(lián)合，采用溶瘤病毒、癌癥疫苗等治療。有學(xué)者提出建立腫瘤微環(huán)境分層模型，深入探索腫瘤免疫編輯過程，從而使新療法的開發(fā)或現(xiàn)有療法的再利用成為可能[52]。

5 小結(jié)

免疫治療為部分CRC患者帶來了新的希望。然而，CRC作為一種高度異質(zhì)性的腫瘤，不同亞型的CRC對免疫治療的反應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。MSI-H/dMMR型CRC以免疫浸潤型為主，這使得ICPIs療效可觀，ICPIs在MSI-H/dMMR型CRC的臨床研究中獲得了廣泛關(guān)注。而CRC中占比較高的MSS/pMMR型則多為免疫排斥型和免疫沙漠型，免疫治療效果差。ICPIs與其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用或可提高療效，但如何在總體上提高M(jìn)SS/pMMR型CRC的免疫治療效果仍需要進(jìn)一步探索。此外，免疫治療耐藥機(jī)制的探索，免疫治療耐藥后的方案選擇，免疫治療新療法的研發(fā)等亦是亟待解決的問題。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。