【評(píng)論】圍手術(shù)期與術(shù)后mFOLFOX6方案治療疑似盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低位直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(JCOG1310)：一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

評(píng)論者：卓長(zhǎng)華（福建省腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科，福建福州，350014； E-mail： czhuo12@outlook.com）

審閱者：鄧艷紅（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東廣州，510507；E-mail：dengyanh@mail.sysu.edu.cn）

【評(píng)論】對(duì)于局部晚期直腸癌（LARC），術(shù)前新輔助放化療（nCRT）后進(jìn)行全直腸系膜切除術(shù)（TME）是歐洲和北美國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1-3]。而對(duì)于無LLNM（淋巴結(jié)長(zhǎng)徑＜10 mm）的cⅢ期低位直腸癌（Rb，腫瘤下緣位于腹膜返折以下[4]），日本結(jié)直腸外科協(xié)會(huì)（JSCRC）則是推薦行TME聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)（LLND），術(shù)后繼以5-FU和左亞葉酸化療。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療模式是基于JCOG0212研究的結(jié)果，該研究結(jié)果顯示TME聯(lián)合LLND組和TME組患者的5年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率分別為73.4%和73.3%（P=0.055），5年無局部復(fù)發(fā)生存（LRFS）率分別為87.7%和82.4%（P=0.02）[5-6]。然而，伴有LLNM的直腸癌患者預(yù)后較差，5年總生存（OS）率僅為40%～50%，對(duì)于此類患者，目前日本的標(biāo)準(zhǔn)治療模式仍是術(shù)前不行常規(guī)放化療，爭(zhēng)取R0切除，行TME聯(lián)合LLND后繼以mFOLFOX6方案輔助化療[7-9]。該研究（JCOG1310）旨在評(píng)價(jià)增加術(shù)前化療（圍手術(shù)期化療）與術(shù)后化療相比，是否能提高伴有LLNM的低位直腸癌患者對(duì)化療的依從性，從而控制微轉(zhuǎn)移，提高遠(yuǎn)期生存率，研究結(jié)果顯示接受圍手術(shù)期化療的患者相對(duì)安全，耐受性良好，但圍手術(shù)期化療組術(shù)后3級(jí)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高于術(shù)后化療組，這可能與術(shù)前化療的一些不良反應(yīng)有關(guān)，但未發(fā)生4級(jí)并發(fā)癥和非計(jì)劃再次手術(shù)，圍手術(shù)期化療對(duì)伴有LLNM的低位直腸癌患者的3年OS率影響不大（84.4%vs.66.1%，P=0.23）。FOWARCⅢ期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與5-FU聯(lián)合放療組相比，圍手術(shù)期單獨(dú)使用mFOLFOX6方案的pCR率較低，但3年OS率更高、術(shù)后并發(fā)癥也較少[10]。遺憾的是，該JCOG1310試驗(yàn)因入組困難（計(jì)劃入組330例，實(shí)際入組48例）而被迫提前終止，存在樣本量不足的問題，因此，圍手術(shù)期mFOLFOX6方案對(duì)伴有LLNM的低位直腸癌患者生存率的影響，仍值得進(jìn)一步的探討。

日本和歐美國(guó)家對(duì)伴有LLNM的直腸癌的臨床診斷和治療原則存在較大的差異，主要原因在于對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)定義不同。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)規(guī)定直腸癌中只有髂內(nèi)淋巴結(jié)屬于區(qū)域淋巴結(jié)，超過此范圍的LLNM均定性為M1。而日本《大腸癌處理規(guī)約》中把區(qū)域淋巴結(jié)定義為包含髂內(nèi)、髂外、閉孔、髂總、骶骨外側(cè)、骶骨正中和腹主動(dòng)脈分叉處等的所有淋巴結(jié)，當(dāng)這些淋巴結(jié)出現(xiàn)腫大或轉(zhuǎn)移時(shí)，僅按局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行相關(guān)處理[4,11]。目前，對(duì)于伴有LLNM的直腸癌的有效治療策略包括nCRT后TME[12]，TME聯(lián)合LLND[13-15]，以及nCRT后TME聯(lián)合LLND[16]?；仡櫺匝芯勘砻?，對(duì)于僅接受nCRT及TME治療的直腸癌患者，LLNM是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，常規(guī)治療常無法改善患者的OS[1,13,17-18]。因此，需要增加放療劑量或聯(lián)合LLND以加強(qiáng)局部控制。然而，nCRT已被證實(shí)與急性副反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥和晚期毒副作用（如大便失禁、肛門出血和肛門黏液缺失）等相關(guān)[19]。另外，F(xiàn)OWARC研究的事后分析也提示，在mFOLFOX6方案基礎(chǔ)上增加放療并不能改善伴有LLNM的直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)率[20]。

近年來，全程新輔助治療（TNT）被納入局部晚期或轉(zhuǎn)移性直腸癌伴有LLNM的治療選擇范疇。該研究的作者認(rèn)為，與術(shù)后化療組相比，圍手術(shù)期化療組可能需要更大劑量的mFOLFOX6方案才能提高患者的OS率。RAPIDO研究結(jié)果顯示，進(jìn)行術(shù)前CAPOX/FOLFOX方案誘導(dǎo)化療，能夠提高患者的無病生存率[21]。PRODIGE23試驗(yàn)表明，術(shù)前誘導(dǎo)FOLFIRINOX方案化療可以改善與疾病相關(guān)的治療失敗情況[22]。Glynne-Jones等[23]在一項(xiàng)隨機(jī)、非對(duì)照Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前加用貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上，使用FOLFOXIRI方案的直腸癌患者比使用FOLFOX方案的患者有更好的降期率和2年P(guān)FS，提示術(shù)前強(qiáng)化治療（如三藥化療）可能是替代傳統(tǒng)放射治療的一種候選方案。另一項(xiàng)值得期待的研究是正在進(jìn)行的PROSPECT試驗(yàn)，它也將揭示類似強(qiáng)化治療的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果[24]。

綜上所述，術(shù)前nCRT或短程放療聯(lián)合化療，繼以TME聯(lián)合LLND可能是伴有LLNM的高危直腸癌患者有效的局部控制方案，但仍不足以有效降低患者遠(yuǎn)期的局部復(fù)發(fā)率。新近的TNT理念指導(dǎo)下的術(shù)前強(qiáng)化治療，如三藥方案和/或加用抗血管生成靶向藥物，有望進(jìn)一步改善患者的長(zhǎng)期生存。相信在不久的將來，會(huì)有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可用于指導(dǎo)伴有LLNM的高危直腸癌患者的治療。