早期分階梯心肺康復治療膿毒癥機械通氣患者的效果研究

林志星，韓亮，鐘昌會，莊亞萍，林成壽，王珊珊

膿毒癥是由肺、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等原發(fā)病灶感染引起的全身炎癥反應綜合征，當膿毒癥發(fā)展到一定程度時患者常伴有微循環(huán)障礙、心肺等多個器官功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴重并發(fā)癥，病死率極高［1-3］。相關文獻報道，全球每年膿毒癥患病人數(shù)超過1 900萬，其中有600萬患者因重度膿毒癥或膿毒癥休克而死亡，是重癥醫(yī)學科最常見的死亡原因之一［4-5］。因而如何改善膿毒癥患者心肺功能和降低病死率是重癥醫(yī)學科面臨的重要問題。相關研究證實，膿毒癥的發(fā)病機制主要涉及失控的全身炎癥反應、血液高凝、毛細血管滲漏造成心肺功能障礙及其相互作用過程［6］，因此患者臨床上常出現(xiàn)呼吸衰竭和循環(huán)衰竭，需要進行機械通氣以輔助呼吸。機械通氣作為改善全身臟器氧供和微循環(huán)的一種手段在膿毒癥患者治療中發(fā)揮著十分關鍵的作用，但機械通氣時間過長會增加膿毒癥患者呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生風險及醫(yī)療費用。膿毒癥患者預后差、死亡率極高，如果再出現(xiàn)呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥，這可能是致命打擊。研究發(fā)現(xiàn)，早期分階梯心肺康復有助于改善重癥患者心肺功能，減少呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生率，縮短患者機械通氣時間和住院時間，改善患者生存質(zhì)量以及降低死亡率與致殘率［7-8］。但心肺康復的研究中未見針對膿毒癥的相關研究，因而本研究采取早期分階梯心肺康復治療膿毒癥機械通氣患者，并探討其效果，以期為膿毒癥機械通氣患者的臨床治療提供新思路，也為改善患者心肺功能、降低病死率和致殘率提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年1月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院住院的膿毒癥患者76例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，每組38例。納入標準：（1）明確診斷為膿毒癥［6］；（2）伴有一定程度的微循環(huán)障礙或充分氧療（鼻導管或面罩吸氧，吸入氧流量5～6 L/min，氧濃度=21+4×吸入氧流量）后氧分壓＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）使用機械通氣輔助呼吸。排除標準：（1）入院時已經(jīng)存在心搏驟停，行心肺復蘇的患者；（2）使用升壓藥或降壓藥后，血壓仍＜90 mm Hg或＞180 mm Hg的患者；（3）使用呼吸機后心率＜50次/min或＞130次/min、呼吸頻率＞40次/min、血氧飽和度＜88%的患者；（4）心功能Ⅲ級及以上、重癥肝炎、慢性腎衰竭患者；（5）伴有意識障礙及煩躁不配合本研究 的患者。本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（K20201223204），所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)治療，即給予機械通氣輔助呼吸、抗感染、改善微循環(huán)、保護胃黏膜等對癥支持治療。研究組在對照組基礎上聯(lián)合早期分階梯心肺康復治療，直至完全停止機械通氣。患者入院后先進行早期心肺康復治療評估，之后依據(jù)其病情制定個體化的早期分階梯心肺康復治療方案。心肺康復治療方案包括：（1）體位管理：早期患者昏迷情況下床頭逐漸搖高近90 °，左側(cè)臥位，10～20 min/次，3次/d；患者意識清醒后床頭逐漸搖高近90 °，無體位性低血壓可進階到床邊坐位，10 min/次，3次/d。（2）運動療法：早期患者昏迷情況下給予肢體被動運動+按摩，20 min/次，2次/d；患者意識清醒后給予主動和被動關節(jié)活動范圍訓練+按摩+肌力訓練，20 min/次，2次/d。（3）電刺激療法：包括神經(jīng)肌肉電刺激、中頻脈沖電治療、肌電生物反饋等，20 min/次，2次/d。（4）吞咽功能訓練：早期患者昏迷情況下給予口腔及面部肌肉按摩，患者意識清楚后進行吞咽動作訓練、進食訓練等，2次/d，20 min/次。（5）咳嗽訓練：早期患者昏迷情況下給予機械排痰，患者意識清楚后進行咳嗽訓練，呼吸控制→屏氣1～3 s→發(fā)“HO”音；不疲勞情況下，5～10個/次，4次/d。（6）呼吸肌訓練：使用體外膈肌起搏器刺激膈肌，30 min/次，2次/d。早期主要以體位管理、肢體被動運動+按摩電刺激療法以及呼吸肌訓練為主，病情好轉(zhuǎn)后逐步過渡到電刺激療法、吞咽功能訓練、咳嗽訓練聯(lián)合主動和被動關節(jié)活動范圍訓練+按摩+肌力訓練，了解患者對早期分階梯心肺康復治療的耐受性，根據(jù)患者病情變化及時調(diào)整康復治療方案。

1.3 觀察指標 （1）一般資料。收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分及糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、冠心病發(fā)生情況和感染部位。（2）炎癥因子及心肺功能指標。分別于確診后2 h內(nèi)（治療前）和治療后第7天抽取患者空腹靜脈血5 ml，室溫下放置10 min，然后3 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液，置于低溫冰箱中保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清炎癥因子〔腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-10〕；通過心臟B超檢查獲取患者的左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積，計算每搏輸出量及心臟指數(shù)，每搏輸出量=左心室舒張末期容積-左心室收縮末期容積，心臟指數(shù)=心率×每搏輸出量/體表面積；采用免疫熒光法檢測血漿心肌肌鈣蛋白I；采用免疫比濁法檢測血漿D-二聚體；抽取動脈血檢測患者動脈血氧分壓、呼入氧濃度，計算氧合指數(shù)，氧合指數(shù)=動脈血氧分壓/吸入氧濃度。（3）記錄兩組患者治療時間（機械通氣時間、ICU住院時間、總住院時間）、并發(fā)癥（ICU獲得性衰弱、呼吸機相關性肺炎、氣管切開）發(fā)生情況、撤機情況及預后（住院期間死亡和住院期間存活）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、BMI、SOFA評分、APACHEⅡ評分和糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、冠心病發(fā)生率及感染部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 血清炎癥因子 治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-10比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-10分別低于本組治療前，且研究組治療后TNF-α、IL-6、IL-10低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L） IL-10（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 17.6±2.3 7.8±1.3a 118.6±21.5 32.4±5.6a 34.5±4.7 18.2±3.1a研究組 38 17.8±2.1 5.2±1.1a 123.5±23.6 21.6±4.6a 35.1±4.5 12.4±2.5a t值 0.396 9.420 0.945 9.184 0.569 8.978 P值 0.701 ＜0.001 0.348 ＜0.001 0.571 ＜0.001

2.3 心肺功能指標 兩組治療前心臟指數(shù)、心肌肌鈣蛋白I、D-二聚體、氧合指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后研究組心臟指數(shù)高于本組治療前，D-二聚體低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后氧合指數(shù)分別高于本組治療前，心肌肌鈣蛋白I分別低于本組治療前，且研究組治療后心臟指數(shù)、氧合指數(shù)高于對照組，心肌肌鈣蛋白I、D-二聚體低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of indexes of cardiopulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of indexes of cardiopulmonary function between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 心臟指數(shù)〔L·min-1·（m2）-1〕 心肌肌鈣蛋白I（μg/L） D-二聚體（mg/L） 氧合指數(shù)（mm Hg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 3.1±0.2 3.3±0.2 5.5±0.7 2.4±0.5a 2.4±0.3 2.3±0.3 123.4±18.2 232.4±24.8a研究組 38 3.2±0.3 3.9±0.3a 5.4±0.8 1.6±0.4a 2.5±0.3 1.3±0.2a 120.1±23.5 314.5±32.4a t值 0.645 10.909 0.578 7.619 1.587 18.182 0.648 12.404 P值 0.521 ＜0.001 0.565 ＜0.001 0.117 ＜0.001 0.519 ＜0.001

2.4 治療時間、并發(fā)癥發(fā)生情況、撤機情況及預后 兩組ICU獲得性衰弱發(fā)生率、撤機失敗率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組機械通氣時間、ICU住院時間、總住院時間短于對照組，呼吸機相關性肺炎、氣管切開發(fā)生率及住院期間死亡率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療時間、并發(fā)癥發(fā)生情況、撤機情況及預后比較Table 4 Comparison of treatment time, complications, weaning situation and prognosis between the two groups

3 討論

相關研究證實，急性炎癥病理損傷是膿毒癥發(fā)展為膿毒癥休克和全身多器官功能衰竭的重要病理機制［9］，膿毒癥早期在各種致病因素的作用下，可激活大量炎癥細胞，導致促炎反應和抗炎反應相互作用，產(chǎn)生大量炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-10、趨化因子、血栓素及前列腺素等，誘發(fā)全身炎癥病理損傷和毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，引起毛細血管通透性增加，從而導致全身性水腫和大量胸腹腔積液。而持續(xù)性的全身性水腫和大量胸腹腔積液可引起低血壓、低氧血癥和微循環(huán)障礙，全身器官的持續(xù)低灌注狀態(tài)可引起器官功能障礙，最終導致呼吸循環(huán)衰竭［10］。由于膿毒癥的全身炎癥病理損傷常引起心肺功能障礙，因此對于膿毒癥患者，在控制感染的同時給予其早期分階梯心肺康復治療以加快心肺功能恢復對于縮短機械通氣時間和降低呼吸機相關并發(fā)癥發(fā)生風險具有十分重要的意義。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-10分別低于本組治療前，且研究組治療后TNF-α、IL-6、IL-10低于對照組。其可能機制考慮為：炎癥病理損傷和細胞免疫功能紊亂是膿毒癥患者預后不良的重要影響因素，早期分階梯心肺康復治療可改善膿毒癥患者微循環(huán)和組織灌注，清除氧自由基及抑制炎癥因子釋放，提高自然殺傷細胞和B淋巴細胞的數(shù)量及活性，抑制炎癥因子釋放，特別是TNF-α、IL-6以及IL-10的過度釋放，降低炎癥病理損傷和氧化應激損傷，從而改善患者的免疫功能和心肺功能，促進患者康復。

心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能損傷是由炎癥因子作用所致，心肌肌鈣蛋白I被認為是最敏感的特異性心肌損傷標志物，可以評估膿毒癥患者的心肌損傷程度，且大多數(shù)膿毒癥患者伴有心肌肌鈣蛋白I和D-二聚體升高。心臟指數(shù)和氧合指數(shù)也是評價患者心肺功能的關鍵指標。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組心臟指數(shù)高于本組治療前，D-二聚體低于本組治療前；兩組治療后氧合指數(shù)分別高于本組治療前，心肌肌鈣蛋白I分別低于本組治療前，且研究組治療后心臟指數(shù)、氧合指數(shù)高于對照組，心肌肌鈣蛋白I、D-二聚體低于對照組。其可能原因為：膿毒癥患者的全身炎癥反應和氧化應激損傷可直接損傷患者的心肌細胞，而早期分階梯心肺康復治療可以促進膿毒癥患者IL-8的釋放，并且抑制炎癥因子TNF-α、IL-6以及IL-10釋放，清除氧自由基，從而減輕全身炎癥反應和氧化應激對心肌細胞造成的損傷，明顯降低患者心肌肌鈣蛋白I表達水平；同時早期分階梯心肺康復治療可以直接抑制膿毒癥患者凝血系統(tǒng)活化，阻斷細胞因子和炎癥遞質(zhì)瀑布效應引起的凝血系統(tǒng)活化，降低D-二聚體水平，減輕全身器官的低灌注狀態(tài)，改善患者微循環(huán)和組織供氧，從而提高患者心臟指數(shù)和氧合指數(shù)，促進心肺功能的恢復［11］。

由于膿毒癥常并發(fā)呼吸循環(huán)衰竭，常需要進行機械通氣輔助呼吸以保證機體供氧，并在此基礎上進行抗感染、改善微循環(huán)等治療，但機械通氣存在一定弊端，如隨著機械通氣時間延長，呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生率上升，嚴重影響膿毒癥患者的生存質(zhì)量，也極大地延長了患者的住院時間和增加了住院費用［12］。此外，危重癥患者由于合并多器官功能損傷，治療效果差，死亡率高，預后差，容易被認為沒有進行康復治療的必要［13］。然而，近年來研究認為，在重癥疾病的早期進行心肺康復治療，對于改善患者心肺功能、降低呼吸機相關并發(fā)癥發(fā)生風險以及改善預后有重要意義［14］。本研究結(jié)果顯示，研究組機械通氣時間、ICU住院時間、總住院時間短于對照組，呼吸機相關性肺炎、氣管切開發(fā)生率及住院期間死亡率低于對照組。主要機制考慮為：（1）早期分階梯心肺康復治療降低了膿毒癥患者呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，對患者預后有改善作用。（2）早期分階梯心肺康復治療能增加患者四肢和呼吸肌肌力，改善患者咳嗽排痰能力，有利于患者維持呼吸功能和肺部感染的控制。（3）早期分階梯心肺康復治療能促進患者心理健康，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心，有利于早期康復［15］。

綜上所述，早期分階梯心肺康復治療可明顯降低膿毒癥機械通氣患者血清炎癥因子水平，改善患者心肺功能，縮短住院時間，減少呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生風險及住院期間死亡風險，改善患者預后，值得臨床推廣應用。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來需大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：林志星進行文章的構(gòu)思與設計、論文撰寫與修訂；韓亮、王珊珊進行研究的實施與可行性分析；鐘昌會、莊亞萍、林成壽進行資料收集、整理；林成壽進行統(tǒng)計學處理；王珊珊負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。