針刺對于急性缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的作用及研究進展

王澤然，巴 特，孟智宏，趙曉峰△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 3.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193)

急性缺血性腦卒中是臨床常見疾病之一，主要是由于大腦供血中斷或受阻而引發(fā)的缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。目前我國總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險為39.9%,位居全球首位，也是我國疾病所致壽命損失的第一病因[1]?，F(xiàn)階段急性缺血性腦卒中治療最有效的方法是在時間窗內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓[2]，但由于患者的個體差異較大以及受時間窗的嚴(yán)格限制，有部分患者溶栓的預(yù)后效果較差且并發(fā)癥較多?；诖吮尘?，尋求更好的急性缺血性腦卒中的治療方案成為臨床關(guān)注的熱點。

腦卒中在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇，是中醫(yī)臨床治療中具有明顯優(yōu)勢的疾病之一，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時代就有記載，稱之為“仆擊”“偏枯”“薄厥”“大厥”等?！督饏T要略》提出：“風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂”。自《黃帝內(nèi)經(jīng)》至唐宋期間，對中風(fēng)的病因多認(rèn)為是外風(fēng)致病，而唐宋以后多主張內(nèi)風(fēng)致病。隨后金元四大家將其病因大致分為風(fēng)、火、痰和虛4種因素。清代醫(yī)家王清任對本病以瘀血立論。故目前大多學(xué)者在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上認(rèn)為中風(fēng)多是在人體氣血虧虛的基礎(chǔ)上，因勞倦內(nèi)傷、嗜食厚味及煙酒等多種復(fù)雜誘因作用下，而致瘀血阻滯、痰熱內(nèi)蘊，或陽化風(fēng)動、血隨氣逆，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血逆亂，且風(fēng)、火、痰和瘀等多種因素作用于人體膠結(jié)于腦，使腦脈痹阻或血溢腦脈，從而引起突然昏仆、半身不遂等癥狀，發(fā)為中風(fēng)病。

1 側(cè)支循環(huán)介紹

腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)大腦的供血動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管(側(cè)支或新形成的血管吻合)到達缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償[3]。各種研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)在溶栓或血管再通術(shù)后可以改善低灌注，減輕梗死區(qū)缺血，挽救缺血半暗帶，使梗死面積減小，改善預(yù)后效果[4- 5]。同時還能增強神經(jīng)元耐缺血缺氧的能力，減少神經(jīng)損傷，延長治療時間窗，降低腦卒中患者的致殘率和死亡率[6- 7]。目前研究認(rèn)為側(cè)支循環(huán)是決定腦卒中后梗死體積和挽救半暗帶的主要影響因素[8-10]，也是預(yù)測急性缺血性腦卒中良好預(yù)后的獨立指標(biāo)[11-13]。因此如何評估、改善側(cè)支循環(huán)，可能成為缺血性腦卒中新的治療方向和研究熱點。

2 側(cè)支循環(huán)分級

腦側(cè)支循環(huán)通常分為初級側(cè)支、次級側(cè)支和三級側(cè)支。初級側(cè)支循環(huán)指Willis環(huán)的動脈段，是側(cè)支循環(huán)最快、最重要的方式；次級側(cè)支循環(huán)為眼動脈和軟腦膜動脈以及遠(yuǎn)端小口徑動脈之間的其他吻合支；三級側(cè)支循環(huán)指在缺血區(qū)周圍形成新的微血管[14]。一般側(cè)支循環(huán)主要來源于Willis環(huán)，若第一級側(cè)支循環(huán)不能滿足缺血區(qū)需要，二級側(cè)支循環(huán)可通過眼動脈和軟腦膜血管開放。而腦缺血誘發(fā)的血管新生，一般要數(shù)天后才能完成。但有時也可見三級側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)同時供應(yīng)缺血區(qū)。個體之間側(cè)支血流程度變化很大，通常病變血管狹窄程度越重，側(cè)支循環(huán)開放比例越高[15- 16]。

3 針刺與側(cè)支循環(huán)

針灸作為中醫(yī)藥的重要組成部分，具有適用范圍廣泛、療效明顯和方便經(jīng)濟等特點。長期以來，針刺療法已成為臨床治療缺血性腦卒中的重要輔助手段，被廣泛應(yīng)用于臨床治療，且療效確切。近年來，隨著針刺治療缺血性腦卒中的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以多途徑改善卒中患腦血流量，且對側(cè)支循環(huán)的建立可以起到積極作用。故應(yīng)用針刺促進腦側(cè)支循環(huán)以防治腦卒中也受到更多的關(guān)注。

3.1 針刺與側(cè)支循環(huán)影像學(xué)評估

目前評價側(cè)支循環(huán)的常用技術(shù)以DSA、CTA以及MRA為主，臨床上以DSA作為評價側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。先前研究已經(jīng)證明針刺可以增強缺血性腦卒中患者腦血流功能，從而改善局部腦血流灌注和腦細(xì)胞活動情況[18-19]。陳文等[20]研究發(fā)現(xiàn)，針刺足三里穴、懸鐘穴可以改善中風(fēng)患者血管舒縮能力，加強大腦半球側(cè)支循環(huán)代償能力，從而改善腦部供血。苗成等[21]采用DSA、經(jīng)顱多普勒和MRA等手段監(jiān)測缺血性腦卒中患者治療前后變化，發(fā)現(xiàn)針刺后血管舒縮反應(yīng)明顯增強，且側(cè)支循環(huán)建立情況得到改善。范崇桂等[22]基于DSA檢測的ASITN/SIR 血流分級評分發(fā)現(xiàn)，電針組患者側(cè)支循環(huán)通過逆行灌注，血流能快速、完全灌注到整個缺血區(qū)，幫助腦卒中患者恢復(fù)。在范崇桂隨后的研究也印證了先前結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)電針不僅能提高ASITN/SIR 血流分級評分，促進側(cè)支循環(huán)的建立，還推測電針可能通過降低sFLT-1的表達，改善梗死灶的血流灌注能力[23]。

3.2 針刺與側(cè)支循環(huán)機制

促進側(cè)支循環(huán)主要包括兩方面：即原有血管開放(側(cè)支循環(huán)的起始)與啟動血管新生(側(cè)支循環(huán)的建立)[24]。針刺對于側(cè)支循環(huán)的建立主要集中于血管新生方面，其機制可能由血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生成因子介導(dǎo)，從而促進三級側(cè)支循環(huán)形成，增加缺血半暗帶血流灌注，促進缺血區(qū)神經(jīng)功能恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以改善MCAO大鼠腦血流變化，有效刺激血管新生，增加微血管數(shù)量，促進側(cè)支循環(huán)的建立，幫助損傷腦組織恢復(fù)血流供應(yīng)，促進梗死區(qū)恢復(fù)[25- 26]。在分子層面，電針人中穴可調(diào)節(jié)VEGF/Flt-1、Ang/Tie-2的表達，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖提前，促進缺血區(qū)半暗帶的血管新生，從而幫助腦缺血后側(cè)支循環(huán)的建立[27]。通過用Ki67和vWF進行了雙重免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，電針可以促進腦部缺血半暗帶的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進血管新生，并且增加缺血半球局部腦血流量(regional cerebral blood flow)，代償性增加缺血區(qū)腦供血[28]。針刺內(nèi)關(guān)穴還可以下調(diào)Egr3、Ccl11及Vash2等基因表達，從而正向調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進血管新生，幫助建立有效的側(cè)支循環(huán)[29]。此外，針灸還可以刺激血管內(nèi)皮Apelin-APJ基因的表達從而促進缺血性疾病的血管新生，改善腦部缺血區(qū)的灌流[30]。賈藍(lán)羽等[31]采用CD31與Ki65熒光雙染計數(shù)新生血管發(fā)現(xiàn)，電針“水溝”可以使內(nèi)皮細(xì)胞增殖時間提前，且新生血管數(shù)量增多。電針還提高血管增殖相關(guān)因子bFGF、Ang-1、Ang-2及PDGF-b的表達，延長增殖時間，促進梗死后新生微血管的生長和穩(wěn)定。AKT信號通路目前認(rèn)為是血管再生中重要的信號傳遞者，現(xiàn)有研究證明電針可以促進AKT的磷酸化水平，并且進一步激活其下游mTOR/p70S6K通路以及eNOS/MMP-9表達發(fā)揮腦內(nèi)保護作用，介導(dǎo)骨髓EPCs歸巢至缺血區(qū)參與大腦皮層缺血區(qū)血管再生，促進腦卒中的恢復(fù)[32-33]。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也具有促進血管內(nèi)皮細(xì)胞新生的作用，可促進血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成素2的表達[34]。師帥[35]研究中給予MCAO大鼠頭穴圍刺可以在Wnt/β-catenin信號通路介導(dǎo)下促使腦梗死區(qū)相關(guān)血管新生蛋白表達升高，促進血管新生。外泌體在介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)的細(xì)胞層面起著重要作用，是目前急性缺血性腦卒中研究中值得關(guān)注的熱點[36]。有實驗發(fā)現(xiàn)針刺可以促進外泌體分泌激發(fā)TRPM7。TRPM7與血管損傷的關(guān)系密切，可以促進氧糖剝奪后腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成，對腦卒中患者的腦部血液供應(yīng)及神經(jīng)元保護具有重要作用[37]。目前對于針刺治療血管新生的研究多集中在血管生成因子，而對抗血管生成因子關(guān)注較少，抗血管生成因子包括內(nèi)皮抑素和血管抑素，其對血管生成具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。血管生成的能力取決于血管生成因子和抗血管生成因子之間的相互平衡，調(diào)節(jié)兩者之間的平衡可能有助于促進或抑制血管的生長。近期研究發(fā)現(xiàn)電針雙側(cè)合谷穴可以降低內(nèi)皮抑素蛋白表達，上調(diào)血管生成因子與Ang-1蛋白表達，促進缺血再灌注大鼠腦血管生成[38]。周凌云[39]應(yīng)用祛瘀生新針法2號方對40例急性腦梗塞患者行對照研究，針灸足三里、三陰交及血海等穴位發(fā)現(xiàn)祛瘀生新針法2號方可促血清VEGF表達，促進缺血半暗帶血管新生，促進缺損神經(jīng)功能恢復(fù)，提高急性腦梗塞患者生活質(zhì)量。

4 討論

急性缺血性腦卒中主要由于腦部血管出現(xiàn)狹窄或閉塞，特別是大動脈血管，導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征。對于急性缺血性腦卒中患者而言，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)可以增加缺血區(qū)灌注、促進半暗帶恢復(fù)，使腦梗死體積減小，提高臨床治療預(yù)后效果。目前針灸治療腦卒中療效明確，且無毒副作用，在緩解患者病痛、提高患者生活水平和改善預(yù)后等方面具有獨特優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于臨床。

總結(jié)近些年研究，筆者發(fā)現(xiàn)針灸對于腦中風(fēng)患者側(cè)支循環(huán)的建立是多節(jié)點、多方向和多靶點的。針灸可以改善腦組織血液供應(yīng)，解除腦動脈的緊張痙攣，使血管擴張，血流量增加，血氧功能充足，從而減少缺血對腦組織的損害。還通過增加血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生成因子表達，促進血管新生，幫助三級側(cè)支循環(huán)建立，改善梗死區(qū)供血，從而保護神經(jīng)功能，促進腦功能恢復(fù)。

基于目前研究成果，仍有一些問題需要進一步研究和探索：①雖然已經(jīng)證實針灸對于側(cè)支循環(huán)建立的一些機制，但這些機制之間如何交互作用、關(guān)聯(lián)以及相互影響，還有待深入研究；②如何使動物實驗研究更切合臨床，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化，也是目前科研工作者亟待解決的問題之一；③如何更好地將現(xiàn)代治療與針灸治療結(jié)合起來，還存在很大的隨機性和不確定性；④如何使針灸最大限度地幫助側(cè)支循環(huán)建立，提高治療的效果，還有待于更大的臨床試驗進行驗證。相信隨著相關(guān)試驗的開展，針灸改善腦側(cè)支循環(huán)的機制將進一步明確，從而為針灸治療缺血性腦卒中提供重要依據(jù)。