鼻腔鼻竇惡性腫瘤伴眶侵犯的眼眶處理策略

甄宏韜

0 引言

鼻腔鼻竇和眼眶相鄰，鼻腔鼻竇惡性腫瘤（sinonasal malignancies,SNMs）容易侵犯眼眶，這既是SNMs的晚期表現(xiàn)，也是其不良預后因素之一。此時，無論是患者還是醫(yī)生都面臨兩難選擇：眼球是保留還是切除？本文結合文獻圍繞這一主題進行概述。

1 鼻腔鼻竇惡性腫瘤簡述

SNMs占頭頸部惡性腫瘤的3%～5%、全身惡性腫瘤的0.2%～0.8%。常見的病理類型為鱗狀細胞癌、腺癌（非腸型）、腺樣囊性癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，其中鱗狀細胞癌（sinonsal squamous cell carcinomas,SNSCCs）是最常見的類型，約占SNMs的65%。SNMs最常發(fā)生在上頜竇和鼻腔，其次是篩竇，發(fā)生在蝶竇和額竇非常少見，但位于篩竇和上頜竇者最易侵犯眼眶。由于SNMs始發(fā)在含氣的竇腔內(nèi)，早期癥狀不典型或者無癥狀，診斷時大多已經(jīng)是晚期[1-7]。一項研究回顧性分析299例SNMs患者的臨床資料，常見的臨床表現(xiàn)是鼻塞（57.5%）、鼻出血（31.2%）、頭痛或面部疼痛（31.2%）。鱗狀細胞癌（28.4%）是最常見的病理類型。發(fā)生在鼻竇者多于鼻腔（53.5%vs.46.5%）。19.7%（59/299）出現(xiàn)局部淋巴轉(zhuǎn)移，同側(cè)頸部Ⅱ區(qū)淋巴結是最常見的轉(zhuǎn)移部位。SNMs侵犯眼眶（P=0.020）、硬腦膜、顳下窩能顯著增加腫瘤局部轉(zhuǎn)移的概率[6]。在另一項研究中，SNSCCs的原發(fā)部位依次為上頜竇（55.9%）、鼻腔（16.2%）、篩竇（13.2%）。診斷時大多數(shù)屬于腫瘤晚期（T3和T4占86.8%）[7]。SNMs的早期診斷具有挑戰(zhàn)性。

2 鼻竇與眼眶的關系

眼眶的下壁是上頜竇頂壁，內(nèi)壁是篩竇外側(cè)壁，上壁是額竇底壁，視神經(jīng)管位于蝶竇外側(cè)壁。SNMs容易通過鼻腔鼻竇和眼眶之間固有通道（如眶下裂、鼻淚管等）、神經(jīng)血管（如篩前神經(jīng)血管、眶下神經(jīng)血管等）或者直接穿過骨壁侵入眼眶，其發(fā)生率取決于腫瘤的發(fā)生部位、組織學類型和腫瘤侵襲性[8-9]。SNMs在診斷時，50%～80%已侵犯眼眶；篩竇、上頜竇和鼻腔腫瘤侵犯眼眶的發(fā)生率分別為62%～82%、55%和46%[1,8-10]。一項對33例SNSCCs的研究揭示，眼部癥狀出現(xiàn)率為17.9%，通過影像學檢查證實腫瘤侵犯眼眶占24.2%[11]。

SNMs侵及眼眶即是腫瘤晚期表現(xiàn)[1,8-12]。按美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）腫瘤分期系統(tǒng)（第8版），SNMs僅侵襲眶骨壁為T3期，侵襲前眶內(nèi)容物為T4a期，侵襲眶尖為T4b期。Paré等報道68例SNSCCs，其中33例累及眼眶（48.5%），5年總生存率和疾病無進展生存率分別為58.1%和52.6%。SNSCCs累及眼眶、面部軟組織、鼻竇上部結構時會降低總生存率、疾病無進展生存率和局部控制率[7]。

3 SNMs眶侵犯是不良預后因素之一

SNMs眶侵犯是不良預后因素之一[9,11,13-14]。研究顯示，眼眶受累程度明顯影響患者總生存率（P＜0.0001）和無病生存率（P＜0.0001）?？艏馐芾凼且粋€獨立的不良預后因素（5年總體生存率為14.6%±7.5%），無論采取什么治療方法，結果都很差[9]。Michel等分析33例SNSCCs，其中眶侵犯8例（24.2%），當腫瘤侵入眼眶、顱底等重要結構時，總生存率明顯下降（P=0.049），但不影響無病生存率[11]。另一項研究納入32例SNMs（T2、T3和T4期分別為2、9和21例），其中17例出現(xiàn)眼眶侵犯。單因素生存分析顯示眼眶侵犯是總生存預后不良因素之一（P=0.048）；單因素功能分析顯示眼眶侵犯是功能預后不良因素之一（P=0.0002）[14]。

4 SNMs眶侵犯的評估和分級

SNMs可能侵犯眼眶骨壁、眶骨膜、眶尖、眼外肌、眼球等部位，將至少一處眶壁受累定義為眶侵犯[15-17]。評估腫瘤侵犯眼眶，首選的影像學檢查是高分辨率CT和MRI。CT掃描是評估骨性眼眶完整性的首選方法；MRI是評估眶骨膜的基本工具，用于判斷腫瘤是否累及眶內(nèi)容物、區(qū)分腫瘤與潴留物，彌補CT檢查的不足。增強CT和MRI更具診斷價值[8,15,18-19]。Christianson等對41例SNMs眶侵犯患者進行前瞻性影像評估，術前CT掃描最常顯示的是腫瘤侵蝕紙樣板（80.5%）；MRI最常顯示的是腫瘤與眼外肌之間的脂肪平面缺失（53.1%）。CT預測紙樣板受累的敏感度和特異性分別為91%和55%；MRI預測眶骨膜受累的敏感度和特異性分別為93%和81%[19]。

評估腫瘤眶侵犯，影像學檢查是必需的。然而，MRI很難或者不可能區(qū)分眶骨膜上小的局限性腫瘤或者微侵襲，因此，術中還需要通過冰凍切片判斷眶骨膜是否受侵犯[15]。

腫瘤侵犯眼眶的程度難以準確描述，如“深度侵犯”或者“有限侵犯”，這種描述既模糊又不易把握，為此多個分級系統(tǒng)應運而生。McCary等將SNMs眶侵犯分為4級：1級眼眶旁腫瘤，眶壁沒有侵蝕；2級腫瘤侵蝕眶壁，或致眶壁變薄，或致眼球移位；3級腫瘤侵入眼眶，眼球移位，但沒有累及眶骨膜；4級腫瘤累及眶骨膜[16]。Iannetti等將其分為3個等級：侵蝕眼眶骨壁（GradeⅠ）；累及肌錐外脂肪（Grade Ⅱ）；累及眼內(nèi)直肌、視神經(jīng)、眼球或者眼瞼皮膚（GradeⅢ）[17]。有學者在這個分級系統(tǒng)中增加1個分級，即將腫瘤侵犯眶尖定為Grade Ⅳ，這種改進既與患者的預后密切相關，也和手術范圍相關[9]。此外，還有為制定治療方案而設計的分級系統(tǒng)[8]。

總體而言，腫瘤眶侵犯，術前采用CT和MRI進行評估，術中借助冰凍切片進行判斷。選用其中一種分級系統(tǒng)進行腫瘤眶侵犯程度的描述和相互比較。

5 眶保留和眶內(nèi)容物剜除術的適應證

“眶內(nèi)容物剜除術（orbital exenteration,OE）”和“眶內(nèi)容物清理術（orbital clearance,OC）”有區(qū)別，前者完全切除眼眶內(nèi)容物，包括眼球、眼瞼和瞼結膜、眶脂肪、眼外肌和淚器；后者切除眼眶內(nèi)容物，但保留眼瞼和瞼結膜。醫(yī)生在確定是否保留眶內(nèi)容物（orbit preservation,OP）或者說保留眼球時，必須區(qū)分SNMs是僅侵蝕眶壁還是侵犯眶骨膜，或是更深入侵襲眶內(nèi)軟組織。在選擇OP方案時，應重點關注兩個問題：腫瘤的安全性和所保留眼球的功能[20]。

“SNMs侵犯眶的治療問題”已經(jīng)進行了廣泛討論，目前仍然沒有一個真正意義上的指南出爐，原因在于此類腫瘤相對少見、病理類型多樣和臨床行為復雜，導致很難對這一主題進行前瞻性隨機研究[21]。

SNMs沒有侵犯眶骨膜或者侵犯范圍有限并且能手術切除者，采取OP治療。Carrau等[15]回顧性分析1977—1990年58例SNMs伴有眼眶侵犯的患者，并同時對英文文獻中有關SNSCCs進行Meta分析。結果顯示：眶骨膜沒有受侵犯的37例患者接受了OP；眼眶軟組織（眶骨膜、眶內(nèi)軟組織）受侵犯的21例患者接受了OE。隨訪3年，52%的OE患者和59%的OP患者無病生存，兩者差異無統(tǒng)計學意義，局部復發(fā)率差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究結果與Meta分析結果一致。因此認為當眶骨膜沒有被SNSCCs穿透時，OP并不會降低治愈率或局部控制率。按Iannetti分級，24例伴有眶侵犯的篩竇癌中，GradeⅠ、Ⅱ和Ⅲ級分別有7例、6例和11例。GradeⅠ+Ⅱ和Ⅲ級同時伴有顱內(nèi)侵犯者各有2例，都沒有接受手術治療。在這項研究中，只對GradeⅢ級眶侵犯患者采取OE，OE（9例）和OP（11例）患者的5年生存率分別為62.2%和63.5%[17]。66例SNMs位于眶周或者累及眼眶，其中腫瘤侵犯眶脂肪5例、眼外肌3例、眶尖2例和眼瞼2例，共12例接受OE。其余54例進行OP，這其中有32例行不同程度的眶骨膜切除術。隨訪2～10.5年，OE組和OP組的局部復發(fā)例數(shù)分別為4例（33.3%）和16例（29.6%）[22]。

SNMs廣泛侵及眶骨膜、眼外肌、眼球和（或）眶尖是OE/OC的絕對適應證，如果它累及眶骨膜范圍有限，或者對新輔助化療反應良好，組織類型是鱗狀細胞癌，一些學者主張OP，但對此仍然存在爭議[23-24]。對SNSCCs累及眶骨膜或者部分肌錐外脂肪的患者保留眼球，與眼球摘除者相比，保留眼球并沒有明顯降低總體生存率。因此，在治療方案中，只有當腫瘤累及眼外肌、眼球或者眶尖時才考慮OE[7]。Lisan等報道93例SNMs伴眶侵犯患者，58例接受手術治療。腫瘤侵犯眼外肌、眼球或眶尖的20例患者接受OC；其余38例患者因腫瘤沒有侵犯上述部位而接受OP。OC組和OP組的局部控制率分別為70%和74%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.25），兩組間5年生存率、5年無復發(fā)生存率相似。作者認為即使腫瘤侵犯眶骨膜或肌錐外脂肪，仍然可以采取OP策略[25]。

采用單變量分析方法對52例SNMs伴眶侵犯（GradeⅢ、T4a）的患者做回顧性研究，29例OE患者5年總生存率（65.5%）明顯高于23例OP+放射治療的患者（14%）。但同時也指出，如果腫瘤影響患者雙眼，或者治療后只剩下一只功能不全的眼，不建議進行OE，因為這將嚴重惡化患者的生活質(zhì)量[26]。Hoffman等對31例SNMs伴眶侵犯并且接受OE患者（T4）進行研究，結果顯示1年和5年生存率分別為93.4%和54.1%。研究者認為，雖然OE導致患者嚴重的毀容、功能障礙和心理負擔，但它確實為患者提供了可接受的短期（1年）和合理的更長的生存期（5年）。建議由多學科團隊評估、作出“OE”的決定[27]。

6 放化療在保留眶內(nèi)容物中的作用

SNMs累及眼眶，采用術前放療、術中對受累的眶骨膜進行冰凍切片檢查，在大多數(shù)情況下可以安全地保留眼球[18]。一項研究對SNMs眶侵犯患者適當采用誘導化療和內(nèi)鏡輔助手術，76.6%的患者保留了眼球，這其中96%的患者在治療后保持了眼睛功能。研究者認為采用多模式治療方案，在可接受的腫瘤控制和保持眼功能的前提下最大程度地提高眼球保存率[9]。在一項研究中，26例伴有眶侵犯的上頜竇惡性腫瘤，采用手術、局部放療和化療的聯(lián)合治療方案，全部保留眼球，其中19例有滿意的眼功能。5年和10年的總生存率分別為68%和51%、局部控制率分別為66%和51%[28]。Li等研究93例SNSCCs患者，其中88例為T4、36例為GradeⅢ眼眶侵犯。72例接受手術+放療，67例接受化療。5年總生存率為57.4%，其中手術+放療組5年總生存率為62.2%、90.3%的患者實現(xiàn)OP。腫瘤侵入眼外肌或者眼球的21例患者也接受OP，其5年局部無復發(fā)生存率（LRFS）為69.5%；而OE患者的5年LRFS為57.1%，兩者差異無統(tǒng)計學意義。此外，兩者的5年生存率、5年無進展生存率、5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率也相似。研究者認為腫瘤侵犯眼外肌或眼球不是OP的禁忌證，術前同步放化療為渴望保留眼球的患者帶來了希望[10]。Rajapurkar等報道19例SNMs眶侵犯的患者接受顱面切除術或上頜骨切除術、OP和術后輔助放療，其中15例進行了眼眶重建。隨訪結束時，11例患者無病生存、8例復發(fā)、16例患者眼眶無復發(fā)。在輔助放療后，所有保留的眼球仍具有滿意的功能。該研究者認為選擇合適的患者進行手術和輔助放療，能獲得滿意的腫瘤局部控制率和視覺功能。強調(diào)手術中獲得眶緣陰性、即時重建和輔助放療的重要性[29]。

對上述研究結論，也有學者認為還需進一步研究和評價。一項Meta分析評估了誘導化療在SNMs治療中的作用，共9項研究、220例患者納入分析。其中18%的患者在治療前已經(jīng)存在腫瘤眶侵犯，最終接受了OE。誘導化療在SNMs治療中與其他標準治療方式有相似的總生存率。雖然這項研究的數(shù)據(jù)表明，誘導化療可能會減少眼球摘除的概率，有利于那些希望保留眼球的患者，但是誘導化療對眼球保留和眼功能的影響尚不明確，需要進一步研究[30]。

總之，術前誘導化療、術前術后放療、手術、術中冰凍切片這種多模式治療方案有助于眼球保留，但這一結論還需進一步研究。

7 MDT在OP和OE中的作用

無論是OP還是OE，都應該由多學科團隊（multidisciplinary teams,MDTs）共同進行評估、決策。對OE患者，還需關注頜面重建；對OP患者，還需關注保留眼的功能[22,27,30-31]。

OP患者術中出現(xiàn)眶底的小缺損，無需進行眶底重建；眶底的大缺損，需即時重建。重建的首要目標是為保留的眼球提供適當?shù)闹危黄渌繕耸沁M行口鼻分離和恢復面部輪廓。建議多學科團隊合作、個性化選擇重建方法[29]。Fleming等重申，包括耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生在內(nèi)的MDTs，聯(lián)合重建整形外科團隊、假體專家，綜合、協(xié)調(diào)地為需要進行OE的患者提供評估、切除和重建策略[31]。

Imola等[22]將保留眼的整體功能分為3級：1 級，功能沒有損害；2 級，功能有損害；3級，無功能。在其研究中，54%保留眼有正常眼功能，37%有部分眼功能損害，9%眼無功能。導致“保留眼”功能損害的最常見原因是保留的眼球錯位，這與眶底缺損或眶底重建不足有關。因此，對全眶底切除或切除兩個或兩個以上眶壁導致眶壁出現(xiàn)較大的缺損，眶重建是必須的，以防止保留的眼球移位和功能障礙。此外，放療也會增加眼部并發(fā)癥，如視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、干眼和瞼外翻等。

8 結論與展望

SNMs伴眶侵犯但沒有侵犯眶骨膜，采取OP；腫瘤累及眶骨膜和肌錐外脂肪范圍有限，對新輔助化療、放療等多模式治療方案反應良好或切緣陰性，可以考慮OP；腫瘤廣泛侵犯眶骨膜，侵犯眼球、眼外肌、眶尖者需OE。

無論是對腫瘤眶侵犯的精準評估，OP和OE的適應證，還是放化療在OP中的價值，都需要大樣本、高級別、前瞻性的臨床研究來制定一個有真正意義的臨床診斷和治療指南。