鐵死亡在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

謝章弘，華清泉

0 引言

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）的發(fā)病率為5%～6%[1-2]，其中2009—2018年死亡率以每年2%的速度遞增[3-4]，2020年全球新發(fā)確診病例已超百萬，且發(fā)病群體逐漸年輕化[5]。晚期HNSCC患者可選用以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療和靶向藥物誘導(dǎo)化療，但由于順鉑耐藥性的廣泛存在，使以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案療效欠佳。目前研究表明，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡是一種較為有效地降低癌細(xì)胞順鉑耐藥性的方法[6]。鐵死亡是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，由過度的脂質(zhì)過氧化所引起[7]，與各種類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療有關(guān)，在抗腫瘤領(lǐng)域中具有廣闊的前景和潛力。因此，本文針對鐵死亡的作用機(jī)制及其在HNSCC中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 鐵死亡概述

2003年，Sonam等在篩選新型抗腫瘤藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)Erastin對RAS基因突變腫瘤的細(xì)胞有一種不同于凋亡的細(xì)胞死亡方式，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)兩個新合成的化合物RSL3和RSL5對腫瘤細(xì)胞致死的方式與Erastin的致死方式十分相似，而鐵螯合劑和抗氧化劑可以抵消這種致死方式，并證實(shí)了這類細(xì)胞死亡方式是一種鐵依賴性的新型細(xì)胞死亡方式，不同于凋亡、壞死和自噬，以脂質(zhì)過氧化物積累及活性氧的蓄積為特征，并將其命名為鐵死亡。如今，鐵死亡是一個高度復(fù)雜、需要來自不同細(xì)胞器的多種信號通路協(xié)調(diào)的細(xì)胞死亡過程，具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征和生化學(xué)特征。簡而言之，鐵死亡首先是鐵元素的積累，接著是脂類的過氧化反應(yīng)，最后是細(xì)胞質(zhì)膜的破裂[8]。

2 鐵死亡的抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 外源性途徑—胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（system XC-）

外源性途徑是通過抑制胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體的功能活性，從而啟動鐵死亡的途徑。胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白由機(jī)體細(xì)胞膜上SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成，胱氨酸與谷氨酸通過system XC-以1:1的比例交換至細(xì)胞內(nèi)，并迅速還原為半胱氨酸，參與細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的合成[9]。GSH作為GPX4發(fā)揮作用的關(guān)鍵輔助因子，它的合成減少會誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，如Erastin、抗炎藥物柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine,SSZ）可以通過靶向抑制system XC-減少胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)使GSH合成減少，誘導(dǎo)鐵死亡[10]。谷氨酸的水平也會影響system XC-的功能，細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會抑制system XC-從而誘導(dǎo)鐵死亡[11]。

2.2 內(nèi)源性途徑——谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）

內(nèi)源性途徑是通過降低GPX4的活性誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。GPX4是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的過氧化物分解酶，以GSH作為輔助因子，GPX4催化磷脂氫過氧化物PLOOH，將其還原為無毒的磷脂酒精PLOH，從而達(dá)到抗氧化的效果[12]。RSL3是一種以GPX4為目標(biāo)靶點(diǎn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑，作用原理為RSL3上含有親電子的氯乙酰胺與GPX4上含有親核的巰基半胱氨酸殘基、硒醇結(jié)構(gòu)發(fā)生共價(jià)相互作用，導(dǎo)致GPX4的不可逆失活[13]。GPX4是鐵死亡機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)部分，其活性降低是鐵死亡的標(biāo)志性事件。

2.3 鐵代謝途徑

鐵是人體一種不可或缺的具有氧化還原活性的微量金屬元素，細(xì)胞內(nèi)鐵過量會通過芬頓反應(yīng)（Fenton reaction）產(chǎn)生大量羥基自由基，促進(jìn)ROS的生成，破壞細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)，推動鐵死亡的發(fā)展。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)主要由以下幾個相關(guān)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)鐵的輸入、儲存、利用和輸出。細(xì)胞外的Fe3+經(jīng)過轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,Tf）與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1,TFRC1）介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨后Fe3+被還原為Fe2+，F(xiàn)e2+再由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter 1,DMT1）釋放到不穩(wěn)定的鐵池（labile iron pool,LIP）中，其中一部分鐵儲存在鐵蛋白（ferritin,Fn）中，多余的鐵經(jīng)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin,Fpn）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，這種內(nèi)部鐵的循環(huán)控制細(xì)胞中的鐵平衡；另外，核受體輔激活蛋白4（nuclear receptor coactivator4,NCOA4）可將儲鐵蛋白輸送到溶酶體自噬降解，釋放游離鐵，誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，這一過程被稱為鐵自噬（ferritinophagy）[14]。細(xì)胞內(nèi)鐵代謝穩(wěn)態(tài)在鐵死亡的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。

2.4 脂質(zhì)代謝途徑

由ROS引起的脂質(zhì)超氧化反應(yīng)被認(rèn)為是當(dāng)前鐵死亡的生物化學(xué)特征，鐵死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于生物膜磷脂（PUFA-PLs）中多不飽和脂肪酸（PUFA）脂質(zhì)過氧化，PUFA對脂質(zhì)過氧化敏感，且磷脂內(nèi)PUFAs的含量與其發(fā)生脂質(zhì)過氧化的程度呈正相關(guān)，是鐵死亡的基本元素之一[15]。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中參與PUFA-PLs合成的兩個關(guān)鍵酶，它們可激活PUFAs，影響PUFAs的跨膜特性[16]。脂肪氧合酶（ALOX）是一個非血紅素含鐵酶家族，能獨(dú)立誘導(dǎo)鐵死亡[17]。相反，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員3（ACSL3）或硬脂酰CoA去飽和酶（SCD/SCD1）能抑制癌細(xì)胞中鐵死亡的發(fā)生[18]。除了在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，細(xì)胞色素P450氧化還原酶（POR）發(fā)揮著不依賴于ALOX的介導(dǎo)芬頓反應(yīng)、脂質(zhì)氧化的作用[19]。脂質(zhì)代謝紊亂與細(xì)胞鐵死亡密切相關(guān)，脂質(zhì)氧化物和ROS的蓄積是鐵死亡的必要條件。

2.5 抗氧化途徑

除了GSH，其他細(xì)胞內(nèi)的抗氧化物，例如輔酶Q10（CoQ10）、四氫生物蝶呤（BH4）、褪黑色素等對鐵死亡有一定的調(diào)節(jié)作用。CoQ10是一種通過甲羥戊酸途徑（mecalonate pathway,MVA）合成的，具有清除氧自由基功能的脂溶性抗氧化劑[20]。CoQ10能夠獨(dú)立于GPX4通路抑制細(xì)胞鐵死亡。鐵死亡抑制蛋白（FSP1），原稱線粒體相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子2（AIFM2），具有CoQ10氧化還原活性，可阻止脂質(zhì)過氧化，抑制細(xì)胞鐵死亡[21]；運(yùn)轉(zhuǎn)所需的內(nèi)體分選復(fù)合體Ⅲ（ESCRT-Ⅲ）由鈣元素引發(fā)，是細(xì)胞裂解死亡中常見的一種膜修復(fù)機(jī)制，通過激活ESCRT-Ⅲ膜修復(fù)系統(tǒng)可以抑制鐵死亡[22]。另外，GTP環(huán)化水解酶1（GCH1）可以促進(jìn)GTP轉(zhuǎn)化為BH4，進(jìn)而抑制鐵死亡[23]。NFE2L2/Nrf2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)者，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用[24]?？寡趸緩绞氰F死亡重要的負(fù)向調(diào)控途徑，對維持癌細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用。

2.6 其他癌癥相關(guān)通路

RAS家族中的癌基因（如HRAS、NRAS和KRAS）突變作為所有人類癌癥中最常見的突變，與調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因（如TFRC）的表達(dá)有關(guān)，并且改變了部分類型癌細(xì)胞對鐵死亡的敏感度[25]。TP53的變異（突變或多態(tài)性）可調(diào)節(jié)p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力，TP53介導(dǎo)SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制從而促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡[10]。缺氧會誘導(dǎo)腫瘤的形成和治療耐藥性，氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（HIF）似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡方面具有雙重作用，對于維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡有著一定的作用[26]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞失去上皮表型相關(guān)的極性、細(xì)胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。蛋白質(zhì)LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正向調(diào)節(jié)因子，通過抑制GPX4的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡[10]。Hippo通路中的轉(zhuǎn)錄因子（如YAP1和WWTR1）通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)基因（如ACSL4、TFRC等）的表達(dá)來促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[27]。CD44介導(dǎo)的鐵內(nèi)吞作用的增強(qiáng)能提高鐵依賴去甲基化酶的活性，從而促進(jìn)EMT信號相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞對鐵死亡敏感[28]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的免疫治療革命性地改變了癌癥患者的臨床治療，鐵死亡與腫瘤免疫方面的研究也頗為顯著，有研究提出與CD8+T細(xì)胞、HMGB1、STING、巨噬細(xì)胞極化有密切關(guān)系[12]。

3 鐵死亡在HNSCC中的研究進(jìn)展

由于HNSCC早期缺乏明顯的癥狀，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已至晚期，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，即使通過手術(shù)、化療、放療等綜合治療，五年生存率仍不盡人意。順鉑被用作一線化療劑，與其他化療藥物、放射治療相結(jié)合，在器官功能的保留方面扮演著重要角色。然而，和其他類型癌癥一樣，部分HNSCC細(xì)胞對順鉑的耐藥性始終得不到有效降低，這導(dǎo)致了疾病復(fù)發(fā)、預(yù)后不良等一系列問題，因此，需要一種新的方法來降低癌組織對順鉑的耐藥性，以改善治療效果[29]。目前研究報(bào)道，可以通過誘導(dǎo)鐵死亡的方式降低癌組織對順鉑的耐藥性，同時(shí)，鐵死亡相關(guān)藥物可在不影響正常組織的情況下，有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。這可能為提高HNSCC患者術(shù)后生存率提供了新的思路。

3.1 SLC7A11在HNSCC中的研究

有研究表明，SLC7A11是HNSCC診斷和預(yù)后中新的重要生物標(biāo)志物[30]。SLC7A11同時(shí)也是與HPV相關(guān)的生物標(biāo)志物，HPV陽性的癌組織中SLC7A11表達(dá)水平較低，HPV16衍生的E6和E7蛋白誘導(dǎo)EMT激活轉(zhuǎn)錄因子（如Slug、Twist、ZEB1和ZEB2）的表達(dá)，同時(shí)降低GSH水平，使腫瘤細(xì)胞對由Erastin誘發(fā)的鐵死亡敏感[31]。柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine,SSZ）臨床上常用于治療炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。最近還發(fā)現(xiàn)，它能靶向抑制system XC-中的SLC7A11而作為鐵死亡誘導(dǎo)劑，用SSZ有選擇地誘發(fā)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的嚴(yán)重氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致了高表達(dá)CD44v的HNSCC細(xì)胞系的死亡[32]；另外，Dyclonine作為醛脫氫酶（ALDH）3A1的共價(jià)抑制劑（ALDH3A1），觸發(fā)有毒醛4-羥基苯甲酸（4-HNE）的積累，在SSZ協(xié)同作用下，能靶向SLC7A11誘導(dǎo)HNSCC細(xì)胞鐵死亡[32-33]。血管擴(kuò)張器氧甲腎上腺素（OXY）也能抑制醛脫氫酶（ALDH），與SSZ聯(lián)合治療可誘發(fā)細(xì)胞毒性4-HNE的積累，并且OXY介導(dǎo)的ALDH抑制被發(fā)現(xiàn)使HNSCC細(xì)胞對體外放射治療引起的GSH耗竭的敏感度增加[34]。阿司匹林和索拉菲尼協(xié)同作用，通過抑制SLC7A11、GSH的耗竭和ROS的積累誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，同時(shí)也增強(qiáng)了順鉑在耐順鉑HNSCC腫瘤細(xì)胞系中的抗腫瘤效果[35]。有研究者利用鐵死亡誘導(dǎo)劑促使舌癌細(xì)胞系CAL-27發(fā)生鐵死亡的同時(shí)，設(shè)計(jì)并合成了超分子Ce6-erastin納米藥物對舌癌細(xì)胞進(jìn)行了體內(nèi)和體外的光動力療法（PDT）實(shí)驗(yàn)后得出結(jié)論：鐵死亡誘導(dǎo)劑使細(xì)胞內(nèi)ROS的過度積累，增加了氧氣濃度，同時(shí)抑制SLC7A11的表達(dá)，使PDT對CAL-27細(xì)胞的殺傷效果增強(qiáng)，獲得更為顯著的抗腫瘤效果，克服了PDT在癌癥治療中由于癌細(xì)胞內(nèi)氧含量不足引起的治療效果不佳的難題[36]。SLC7A11作為鐵死亡調(diào)控通路中關(guān)鍵的途徑之一，在HNSCC中經(jīng)常通過靶向SLC7A11并抑制其表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，發(fā)揮著顯著的抗腫瘤效果。由于目前臨床尚未有鐵死亡相關(guān)藥物獲批用于HNSCC的治療，根據(jù)目前研究成果，未來可針對不同分期分型的HNSCC腫瘤嘗試探索光動力療法與生物納米技術(shù)聯(lián)合的個性化治療方案。

3.2 GPX4和GSH在HNSCC中的研究

有研究確定了大黃根酚（chrysophanol）可使口咽癌細(xì)胞系FaDu和SAS細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)活性氧累積，降低GPX4的水平，誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生[37]。GPX4 抑制劑（RSL3）被證明能直接以GPX4為目標(biāo)靶點(diǎn)，從而導(dǎo)致GPX4的不可逆失活，作為鐵死亡誘導(dǎo)劑[13]。青霉素及其衍生物（ARTs）被認(rèn)為是潛在的抗癌藥物，二氫亞特米西寧（DHA）是青霉素的半合成衍生物，是治療惡性瘧疾的有效藥物。近年來發(fā)現(xiàn)DHA可通過促進(jìn)HNSCC細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和自噬，抑制血管生成以及誘導(dǎo)鐵死亡從而抑制癌細(xì)胞入侵和遷移，表現(xiàn)出抗腫瘤活性[38]。更有研究表明，另一種青蒿琥酯（artesunate,ART）能通過引發(fā)HNSCC細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度升高，ROS聚集，GSH損耗誘導(dǎo)鐵死亡，發(fā)揮其抗腫瘤活性[39]。這些一線抗瘧疾的藥物，能有效誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并發(fā)揮多種生物學(xué)作用，包括有效并具有特異性的抗腫瘤作用，通過損耗GPX4與GSH誘導(dǎo)鐵死亡的機(jī)制有可能作為未來研究抗腫瘤藥物的新方向。

3.3 Nrf2-ARE通路在HNSCC中的研究

RSL3除了能降低GPX4的活性外，還能誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過pERK-ATF4-SESN2通路增加p62的表達(dá)，Nrf2被p62-Keap1相互作用激活，抗氧化系統(tǒng)相關(guān)的抗氧化響應(yīng)元件（ARE）增加，導(dǎo)致不穩(wěn)定鐵池減少，使腫瘤細(xì)胞具有對鐵死亡的耐受力，故Nrf2-ARE在抑制鐵死亡過程中扮演著核心角色[40]。由于Nrf2-ARE抗氧化信號通路的激活，在一些抗順鉑的HNSCC中，由青蒿琥酯導(dǎo)致的誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的效果并不理想，通過抑制Nrf2-ARE通路的激活能增加HNSCC細(xì)胞系對青蒿琥酯敏感度，使其抗腫瘤活性增加[41]。葫蘆巴堿（Trigonelline）在HNSCC中能抑制Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，使HNSCC細(xì)胞系對GPX4抑制劑（RSL3）敏感，可協(xié)同RSL3增加抗腫瘤效果[40]。葫蘆巴堿抑制Nrf2與青蒿琥酯的組合可有效殺死耐藥HNSCC細(xì)胞系，同時(shí)對正常組織的氧化損傷具有保護(hù)作用，該研究或許能為解決臨床腫瘤藥物耐藥性的問題提供一定的思路。

3.4 鐵代謝與硫化物代謝在HNSCC中的研究

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，HNSCC中TFRC基因位于高度擴(kuò)增區(qū)域，使TFRC蛋白高表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平處在高濃度狀態(tài)，有助于誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡[42]。最新的研究還證實(shí)了部分參與鐵離子代謝的蛋白，如熱休克蛋白家族B成員1（HSPB1）、線粒體鐵出口蛋白（CDGSH）、鐵硫結(jié)構(gòu)域1（CISD1）等，可下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平來抑制鐵死亡發(fā)生[43-44]。谷氨酸素5（GLRX5）是一種參與線粒體鐵硫團(tuán)簇生成所必需的蛋白質(zhì)，通過體外與體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)均證明：在具有順鉑耐藥性的HNSCC細(xì)胞系中，抑制GLRX5可通過增加細(xì)胞內(nèi)自由鐵離子含量和脂質(zhì)氧化水平來促進(jìn)鐵死亡[45]。鐵硫結(jié)構(gòu)域2（CISD2/NAF-1）是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鋅指蛋白，研究通過體外與體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：部分HNSCC細(xì)胞系存在對柳氮磺胺吡啶的耐藥性是CISD2的過度表達(dá)使細(xì)胞內(nèi)硫化物增加所導(dǎo)致的，抑制CISD2克服了柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)鐵死亡的耐藥性[46]。因此，這些鐵代謝與硫化物代謝相關(guān)基因及表達(dá)蛋白產(chǎn)物對鐵死亡的發(fā)生具有重要的調(diào)控作用，通過抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)能克服耐藥性并有效促進(jìn)鐵死亡，這可能為克服耐藥性提供新的策略。

3.5 HDAC與EMT在HNSCC中的研究

HDAC抑制劑是一種具有抗腫瘤活性組蛋白乙?；敢种苿?，通過檢測流式、ROS和一系列細(xì)胞死亡標(biāo)志物等，發(fā)現(xiàn)其能降低舌癌細(xì)胞系的細(xì)胞活力、遷移與侵襲能力，并在小鼠體內(nèi)能顯著抑制腫瘤的生長，證明該類藥物可通過誘導(dǎo)凋亡、焦亡和鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤活性[47]。在口腔癌的順鉑耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞耐藥性形成過程中，CD44v轉(zhuǎn)化為CD44s（標(biāo)準(zhǔn)型）并通過抑制microRNA-200c，上調(diào)ZEB1的表達(dá)從而誘導(dǎo)EMT的形成，對鐵死亡具有一定調(diào)控作用[48]。目前，HDAC、EMT在HNSCC中與鐵死亡的發(fā)生、耐藥性有較大相關(guān)性，但具體作用機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步探索。

3.6 TP53在HNSCC中的研究

在下咽癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，低濃度的PTX和RSL3都不會導(dǎo)致顯著的細(xì)胞死亡，然而，RSL3與低濃度紫杉醇聯(lián)合使用，能上調(diào)突變型TP53的表達(dá)水平誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生達(dá)到顯著的抗腫瘤活性，并確定了兩個突變位點(diǎn)TP53R175H和TP53R248L對SLC7A11的調(diào)節(jié)機(jī)制[49]。鐵死亡中關(guān)于突變型TP53表達(dá)上調(diào)的潛在機(jī)制很大程度仍處于未知狀態(tài)，該發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)鐵死亡和突變型TP53為協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞死亡提供了新的見解。TP53的突變類型及程度是否為HNSCC耐藥性的特征性改變，尚需進(jìn)一步研究證明。

3.7 HNSCC中鐵死亡的相關(guān)預(yù)測因子

有研究通過全面分析喉癌中與鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系，最終通過9個與鐵死亡相關(guān)的基因（FTH1、PHKG2、TFRC、SLC2A3、SELENOS、MAP3K5、EIF2S1、CDKN2A和KEAP1）構(gòu)建了一個預(yù)測喉癌患者預(yù)后的新模型[50-51]。微小RNA（microRNA）與長非編碼RNA（lncRNA）在腫瘤中對鐵死亡的調(diào)控有著重要作用，有學(xué)者通過生物信息學(xué)的方法分析發(fā)現(xiàn)25個不同表達(dá)程度的lncRNA（如LINC01963、AL357033.4、LINC01980、AL132989.1等) 可作為HNSCC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[52]。通過更為龐大的數(shù)據(jù)分析深入分析鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)程度與預(yù)后的相關(guān)性，構(gòu)建能準(zhǔn)確、可靠地預(yù)測HNSCC患者預(yù)后的新模型，將會對臨床治療方案的選擇提供更多的選擇。

4 小結(jié)與展望

鐵死亡是由多細(xì)胞器、多信號通路機(jī)制如表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾等多個層面所組成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控發(fā)生的過程，近年來，通過靶向腫瘤細(xì)胞中可調(diào)節(jié)的鐵死亡信號通路已逐漸成為一種新型有效的抗腫瘤策略。因此，鐵死亡誘導(dǎo)劑（ferroptosis-inducing agents,FINs）應(yīng)運(yùn)而生。多個抗氧化系統(tǒng)（如 SLC7A11-GSH-GPX4、AIFM2-CoQ10、GCH1-BH4和Nrf2-ARE等通路）和ESCRT-Ⅲ介導(dǎo)膜修復(fù)系統(tǒng)通過抑制GPX4的降解與脂質(zhì)氧化的發(fā)生，作為腫瘤細(xì)胞鐵死亡的反向調(diào)控環(huán)節(jié)。存在許多藥物針對上述抗氧化途徑及修復(fù)途徑進(jìn)行抑制從而搭配FIN協(xié)助鐵死亡的發(fā)生，發(fā)揮一定的抗腫瘤效果。另外，在基因調(diào)控層面、癌細(xì)胞膜表面標(biāo)志物和腫瘤免疫方面關(guān)于鐵死亡的相關(guān)研究中也獲得了頗為豐富的研究成果。

由于臨床現(xiàn)用腫瘤化療藥物耐藥性的普遍存在，使HNSCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增大。隨著鐵死亡研究的日漸深入，越來越多的研究證明鐵死亡在抗腫瘤過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，特別是存在順鉑耐藥性的腫瘤類型中，普遍對鐵死亡更為敏感?，F(xiàn)階段FDA已批準(zhǔn)使用Altretamine、Sorafenib、SSZ等藥物作為許多腫瘤的鐵死亡誘導(dǎo)劑進(jìn)行輔助治療，而在HNSCC中，目前尚未有批準(zhǔn)的鐵死亡相關(guān)藥物能夠用于臨床患者的治療，故迫切需要能有更好療效與安全性的鐵死亡相關(guān)藥物。目前已有多篇文獻(xiàn)研究分析報(bào)道了鐵死亡在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，包括不同F(xiàn)INs的作用、藥物聯(lián)合治療、光動力聯(lián)合治療、抗氧化信號通路、EMT、基因?qū)用?、?xì)胞膜表面標(biāo)志物和腫瘤免疫等調(diào)控、生物信息學(xué)分析與癌癥預(yù)后的相關(guān)性等研究。在HNSCC中，部分位置較為表淺的腫瘤（如舌癌，喉癌等）具備一定的光刺激條件，未來可進(jìn)一步探索光動力療法的臨床應(yīng)用；部分位置較深但血供豐富的腫瘤，未來可著重于研究臨床可用的鐵死亡誘導(dǎo)劑進(jìn)行輔助化學(xué)治療?；阼F死亡分子調(diào)控機(jī)制的研究及腫瘤治療應(yīng)用有著巨大的發(fā)展?jié)摿Γ磥韺⑸钊虢Y(jié)合單細(xì)胞測序等高通量技術(shù)，進(jìn)一步從代謝、表觀遺傳、基因突變和腫瘤免疫等多個角度對腫瘤細(xì)胞中鐵死亡的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行深入研究，為HNSCC的治療提供新的思路和依據(jù)。