清熱消滯抗癌方聯(lián)合放療對(duì)食管癌患者4-羥基壬烯醛、糖類抗原199的影響

陳 博，李 濤

(1.成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041)

食管癌(Esophageal carcinoma，EC)是我國高發(fā)病率、高病死率的常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。目前，針對(duì)EC臨床治療仍以放化療、手術(shù)為主，但無論何種方式都會(huì)對(duì)患者臟器造成損害[2]。對(duì)于無法接受手術(shù)治療的患者，放療是其主要治療手段之一，但長(zhǎng)期高劑量放療會(huì)給患者帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，降低患者治療依從性，影響生活質(zhì)量[3]。目前，臨床常用中藥方劑聯(lián)合放療能有效減輕EC患者放療不良反應(yīng)[4]。EC在中醫(yī)學(xué)中歸于噎膈范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“膈咽不通，食飲不下”“膈塞閉絕，上下不通”[5]。其病機(jī)為氣、痰、瘀相互交結(jié)，淤積阻隔于胃脘、食道成淤，以致耗傷精氣，胃失通降[6]，EC以痰氣交阻證較為常見?；诖?，針對(duì)EC痰氣交阻證應(yīng)以“清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰”為治療原則，清熱消滯抗癌方加減源于國醫(yī)大師周仲瑛教授的消癌解毒方，契合EC痰氣交阻證肝胃不和、氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)之病機(jī)。已有研究報(bào)道證實(shí)，其對(duì)EC患者卡氏評(píng)分、近期療效、放療后不良反應(yīng)具有較好的改善作用，但清熱消滯抗癌方加減對(duì)EC患者外周4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)水平的影響鮮見報(bào)道[7]。本研究通過探究清熱消滯抗癌方加減聯(lián)合放療對(duì)EC患者外周血4-HNE、CA199水平的影響，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2022年1月于成都市第一人民醫(yī)院就診的105例EC痰氣交阻證患者，采用隨機(jī)信封法分為研究組52例、對(duì)照組53例。研究組：男28例，女24例；平均年齡(57.98±5.94)歲；其中高分化鱗癌患者13例，中分化鱗癌24例，低分化鱗癌15例；癌癥分期為Ⅱ期患者34例、Ⅲ期患者18例。對(duì)照組：男25例，女28例；平均年齡(56.86±5.36)歲；其中高分化鱗癌患者12例，中分化鱗癌25例，低分化鱗癌16例；癌癥分期為Ⅱ期患者31例、Ⅲ期患者22例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《食管惡性腫瘤診療技術(shù)》[8]并聯(lián)合組織活檢結(jié)果診斷。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[9]中EC痰氣交阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為進(jìn)食梗阻、胸骨后疼痛、嘔吐痰涎、神疲乏力，次癥為胸脅滿悶、食欲減退、大便艱澀、情緒煩躁易怒，舌質(zhì)紅苔薄膩，脈弦滑；符合以上主癥4項(xiàng)、次癥2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)EC診斷且中醫(yī)辨證為痰氣交阻證者；年齡為18～75歲者；EC臨床分期為Ⅱ期、Ⅲ期者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月者；對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他原發(fā)性腫瘤者；伴有自身免疫疾病者；過敏體質(zhì)者；不符合放療要求者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：私自采取其他治療方法者；不按要求接受治療者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無法繼續(xù)進(jìn)行者；治療期間死亡者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予單純放療，在放療開始前，使用CT模擬機(jī)(型號(hào)4D-CT，飛利浦)對(duì)放療區(qū)域進(jìn)行定位，掃描層厚度為5 mm，重建圖像為3 mm，數(shù)據(jù)導(dǎo)入TPS計(jì)劃系統(tǒng)，對(duì)放療靶區(qū)和正常組織進(jìn)行勾畫，大體腫瘤靶區(qū)為CT定位片中顯示病灶大小，以大體腫瘤靶區(qū)和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為中心外放5 mm為臨床腫瘤靶區(qū)，從臨床腫瘤靶區(qū)繼續(xù)外放5 mm為計(jì)劃靶區(qū)。放療計(jì)劃制定后，對(duì)患者進(jìn)行復(fù)位檢測(cè)，檢測(cè)完成后進(jìn)行正式放療。正常組織放療劑量控制在可控范圍內(nèi)，使用SIEMENS腫瘤放射治療設(shè)備(型號(hào)PRIMUS)進(jìn)行治療，放療劑量為60～66 Gy/30～33次，1次/d，每周5次。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組放療基礎(chǔ)上加用清熱消滯抗癌方加減。組方：白花蛇舌草、僵蠶、八月扎、太子參、炒白術(shù)、麥冬各15 g，半枝蓮30 g，漏蘆12 g，法半夏、炙甘草各10 g。噯氣者加炙枇杷葉10 g；納差者加炒谷、麥芽各15 g，雞內(nèi)金10 g；口中黏膩者加藿香、佩蘭各10 g；夜不能寐者加酸棗仁、夜交藤各15 g。水煎服，1劑/d，分早晚飯后1 h服用，從放療第1天起服用至放療結(jié)束。兩組患者均治療7周。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均于治療前及治療后進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)。中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]癥狀分級(jí)量化表，對(duì)患者進(jìn)食梗阻、食欲減退、胸骨后疼痛、嘔吐痰涎、胸脅滿悶、神疲乏力、口干、大便艱澀等癥狀進(jìn)行評(píng)分，按無癥狀、輕、中、重四個(gè)程度，分別計(jì)0～3分，統(tǒng)計(jì)評(píng)分在0～24分。氧化應(yīng)激水平：采用ELISA法檢測(cè)患者血清中4-HNE、丙二醛(MDA)水平。血清腫瘤標(biāo)志物：采用ELISA法檢測(cè)患者血清中CA199、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCC)、人細(xì)胞角蛋白21-1片段(Human cytokeratin 21-1 fragment，CYFRA21-1)水平。記錄兩組患者治療期間放療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 在兩組患者治療后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]評(píng)估兩組患者臨床療效。顯效：臨床癥狀及體征顯著改善，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)證候積分降低≥30%；無效：臨床癥狀及體征未見改善或有所加重，中醫(yī)證候積分降低<30%。臨床總有效率=[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間樣本比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間樣本比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)臨床療效比較 兩組患者均完成7周治療，無脫組及剔除病例。治療后，研究組患者總有效率94.2%，明顯高于對(duì)照組患者的總有效率81.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，研究組患者中醫(yī)證候積分平均為(19.91±3.34)分，對(duì)照組為(20.07±2.86)分，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低，研究組(14.67±2.17)分，對(duì)照組(16.72±3.04)分，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較 見表2。治療前，兩組患者4-HNE、MDA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者4-HNE、MDA均較治療前升高，且對(duì)照組高于研究組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

2.4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 見表3。治療前，兩組患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5 兩組患者放療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組放射性肺炎0級(jí)、放射性食管炎1級(jí)的例數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者放療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

EC是侵犯性較強(qiáng)的消化系統(tǒng)腫瘤，在我國多為食管鱗癌，其發(fā)病率較高，且預(yù)后較差[11-12]。發(fā)病機(jī)制雖尚未明確，但已有研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病原因與患者不良飲食習(xí)慣、慢性食管疾病、缺乏微量元素、遺傳及微生物感染有關(guān)[13]。目前，西醫(yī)臨床除手術(shù)外，放療依舊是治療EC的首選方案，但因放療過程中，患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)，不僅影響患者治療效果，還會(huì)降低患者治療依從性。因此，如何對(duì)放療進(jìn)行增效減毒是目前EC治療的重要研究方向。中醫(yī)將EC歸于“噎膈”，《諸病源候論》曰：“氣結(jié)則不宣流，使噎”；《濟(jì)生方》中所載：“噎膈之為病，令人嘔吐哽塞……胸膈滿悶，胸痛徹背”，書中亦載其治療之法“化痰下氣，調(diào)整陰陽，痰下氣順，陰陽平和，則噎膈之病愈也”[14-15]?！睹貍髯C治要訣及類方》云：“噎膈……痰為氣所激而上，氣又為痰所隔而滯……不能流通”[16]。因此，EC多為氣機(jī)不暢，胃失通降，津液不得散，聚而成痰，痰氣交阻結(jié)于食道，久而成瘀，痰瘀互結(jié)久而成瘤，致使氣陰耗散[17]。因此，中醫(yī)治療EC應(yīng)以清熱解毒、消滯通絡(luò)、益氣補(bǔ)陰為治療大法。

清熱消滯抗癌方加減源自周仲瑛教授自創(chuàng)“消癌解毒方”，方中白花蛇舌草善治濕熱水腫，熱淋澀痛；半枝蓮具有清熱解毒、活血化瘀之功效；漏蘆歸于胃經(jīng)，性寒，可解毒消癰、舒筋通脈；僵蠶祛瘀散結(jié)、化痰止痛；八月扎利濕解毒、疏肝和胃、軟堅(jiān)散結(jié)；炒白術(shù)健脾益氣，可強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食；太子參益氣健脾，善治病后虛弱，氣陰不足；法半夏歸于脾胃經(jīng)，可燥濕化痰；麥冬可潤(rùn)肺清心，養(yǎng)陰生津；炙甘草益氣滋陰、通陽復(fù)脈[18]。以上諸藥聯(lián)合配伍，行清熱消滯、解毒通絡(luò)、益氣補(bǔ)陰之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平及中醫(yī)證候積分均低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，提示清熱消滯抗癌方加減聯(lián)合放療可有效改善EC患者臨床癥狀，這與李路路等[19]學(xué)者研究結(jié)果一致。分析其原因，EC痰氣交阻證虛實(shí)夾雜，脾胃氣虛則中陽不振，升降失宜，繼而痰起不得宣發(fā)，久而痰濕互結(jié)，氣機(jī)阻滯，瘀血內(nèi)生，郁結(jié)成毒，進(jìn)而瘤成。方中法半夏、八月扎等可加強(qiáng)方藥清熱解毒、消癰化瘀之功效，痰瘀毒解故氣逆得降，進(jìn)而惡心嘔吐得以緩解；蟲藥可化痰瘀、去血瘀，可促脈絡(luò)通暢，阻絡(luò)通故哽噎胸痛漸緩；加用太子參可滋陰補(bǔ)氣、健脾益氣，故正氣增納，神疲乏力可緩。此外，方中諸藥配伍，可達(dá)到較好的清熱解毒、益氣通絡(luò)、祛瘀化痰作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草可抑制多種癌細(xì)胞增殖，提高人體免疫力；半枝蓮提取物可抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抗腫瘤目的[20]；漏蘆可抑制口腔鱗癌等腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[21]。祛風(fēng)止咳方加減通過改善EC患者進(jìn)食梗阻、胸骨后疼痛、嘔吐痰涎、神疲乏力等癥，抑制患者腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而改善患者臨床證候，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者4-HNE、MDA水平均高于治療前，且對(duì)照組高于研究組；治療期間研究組放射性肺炎、放射性食管炎的嚴(yán)重程度均低于對(duì)照組，提示清熱消滯抗癌方加減可有效降低患者因放療產(chǎn)生的不良反應(yīng)；分析其原因，方中僵蠶、法半夏具有鎮(zhèn)痛止吐、抗菌消炎等作用，能緩解放療產(chǎn)生的不良反應(yīng)[22-23]，這與倪峰等[24]研究結(jié)果一致。

綜上所述，清熱消滯抗癌方加減聯(lián)合放療可有效改善EC痰氣交阻證患者中醫(yī)證候，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，增加放療效果，減輕放療不良反應(yīng)，安全性較高。