基于“氣主固攝”理論探討補(bǔ)氣藥減輕心室重構(gòu)的生物學(xué)基礎(chǔ)

楊春昆，李 軍

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

氣既是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)之一，又是推動(dòng)和調(diào)控臟腑功能活動(dòng)的動(dòng)力，具有維系生命進(jìn)程的作用。正如《難經(jīng)·八難》所說：“氣者，人之根本也，根絕則莖葉枯矣”。氣的功能有五方面，即推動(dòng)、防御、溫煦、固攝、氣化。氣的固攝作用包含以下幾方面：氣能攝血，約束血液，使之循行于脈中，而不致于逸出脈外；氣能攝津，約束汗液、尿液、唾液、胃腸液等，調(diào)控其分泌量或排泄量，防止其異常丟失；固攝精液，使之不因妄動(dòng)而頻繁遺泄。部分醫(yī)家認(rèn)為，以上闡述的氣之固攝作用有不全之憾[1]。劉玉三先生認(rèn)為，氣的固攝作用包括對(duì)人體各組織器官的固攝作用?；诖?，筆者認(rèn)為，心梗后心室擴(kuò)張和擴(kuò)張型心肌病即是氣不固攝的體現(xiàn)。

心室重構(gòu)常見于心梗后和擴(kuò)張型心肌病的患者。心梗后心室重構(gòu)是指心室大小、形狀、結(jié)構(gòu)和功能的連續(xù)變化，其特征為左室增大、左室射血分?jǐn)?shù)降低和(或)局部壁活動(dòng)異常。臨床常把心梗后6個(gè)月內(nèi)，左室收縮末期容積(Left ventricular end systolic volume，LVESV)增加超過15%或左室舒張末期容積(Left ventricular end diastolic volume，LVEDV)增加超過20%視為心室重構(gòu)。擴(kuò)張型心肌病患者同樣有心室重構(gòu)表現(xiàn)，一般心室內(nèi)徑>50 mm(女性)或>55 mm(男性)。當(dāng)心梗后和擴(kuò)張型心肌病發(fā)展至心室擴(kuò)張時(shí)，大部分患者可能已出現(xiàn)心力衰竭。器官方面，心室擴(kuò)張是氣不固攝的體現(xiàn)；癥狀方面，心衰患者的乏力癥狀是氣虛的表現(xiàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣藥可以減輕心梗后和擴(kuò)張型心肌病的心室擴(kuò)張。本文試圖探討在“氣主固攝”理論指導(dǎo)下，補(bǔ)氣藥減輕心室重構(gòu)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

1 補(bǔ)氣藥對(duì)心室重構(gòu)的抑制作用

1.1 心梗后心室重構(gòu) 急性心肌梗死是臨床高發(fā)疾病。隨著現(xiàn)代醫(yī)療和護(hù)理水平的改善，急性心梗生存率明顯提高，但心梗后心衰發(fā)病率也明顯增加。心室重構(gòu)是心梗后心衰的重要病理改變，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)氣藥可以減輕心梗后的心室重構(gòu)。

杜武勛等[2]在研究中納入未行溶栓或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心?；颊?，對(duì)照組接受常規(guī)治療，治療組在心梗后第1天常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸，4周后治療組的左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter，LVED)、LVEDV、LVESV明顯低于對(duì)照組。范世平等[3]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)照組接受常規(guī)治療，治療組以加味補(bǔ)陽還五湯干預(yù)急性心肌梗死患者，治療4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，加味補(bǔ)陽還五湯有效降低LVEDV、LVESV，抑制心室擴(kuò)大。胡占軍等[4]以參松養(yǎng)心膠囊治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的ST段抬高性心肌梗死患者，與接受常規(guī)治療的對(duì)照組比較，加用參松養(yǎng)心膠囊可減輕心梗后的心室擴(kuò)張。鄧邵林等[5]將急性心肌梗死患者分為兩組，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫陽補(bǔ)氣湯干預(yù)4周，對(duì)照組僅接受常規(guī)治療，結(jié)果顯示治療組患者心室擴(kuò)張程度遠(yuǎn)小于對(duì)照組，且6 min步行距離優(yōu)于對(duì)照組。以上多項(xiàng)研究證實(shí)，補(bǔ)氣藥在緩解氣虛癥狀的同時(shí)，還可減少心梗后心室容積和內(nèi)徑。

1.2 擴(kuò)張型心肌病 擴(kuò)張型心肌病是一種原因未明的原發(fā)性心肌病，該病的特征為左或右心室或雙側(cè)心室擴(kuò)大，并伴心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭。擴(kuò)心病患者常常表現(xiàn)出乏力、少氣懶言、精神疲憊等癥狀，符合中醫(yī)氣虛證候，臨床上使用補(bǔ)氣藥可以明顯減輕擴(kuò)心病患者的氣虛癥狀，并減少心室容積和內(nèi)徑。朱浩等[6]將80例擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃芪注射液，治療28 d后，治療組的LVDD顯著低于對(duì)照組，且左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)改善情況優(yōu)于對(duì)照組。劉小成[7]將68例擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃芪合劑，治療6個(gè)月后，治療組LVDD、LVEF的改善程度優(yōu)于對(duì)照組。譚雨晴等[8]系統(tǒng)評(píng)價(jià)黃芪中藥制劑治療擴(kuò)張型心肌病療效，結(jié)果表明在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用黃芪中藥制劑能有效提高臨床療效，改善射血分?jǐn)?shù)、縮小左室舒張末內(nèi)徑、延長步行距離。

2 “氣主固攝”的生物學(xué)基礎(chǔ)

2.1 心梗后心室重構(gòu) 心肌梗死急性期擴(kuò)張與中性粒細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)激活有關(guān)。張慶等[9]將120只大鼠分為假手術(shù)組、心梗造模組，其中心梗造模組分為治療組和模型組，治療組使用黃芪保心湯灌胃，模型組使用蒸餾水灌胃，4周后，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清MMP-2、MMP-9水平均升高，與模型組比較,黃芪保心湯組可以明顯降低血清MMP-2、MMP-9水平。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活是心室重構(gòu)的重要促發(fā)因素，在心肌梗死后心室重構(gòu)的發(fā)展中起重要作用。侯云生等[10]使用新西蘭純種兔制作心梗模型，將其分為治療組和模型組，治療組在心梗第2天開始腹腔注射黃芪，6周后取出動(dòng)物心臟，結(jié)果顯示治療組不僅降低了心肌重量，而且心肌中的血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)顯著低于模型組。曾治宇等[11]發(fā)現(xiàn)黃芪可以降低大鼠心梗6周后血漿和心臟AngⅡ、血漿醛固酮水平，并且減少梗死區(qū)膨脹和左室擴(kuò)張。

心室擴(kuò)張與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)[12]。阮長武等[13]采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈法制備心肌缺血再灌注模型，分別以地高辛隨機(jī)引物法及免疫組化法檢測心肌凋亡細(xì)胞、心肌細(xì)胞Bax、Bcl-2基因的蛋白表達(dá)情況，結(jié)果顯示黃芪治療組心肌細(xì)胞凋亡低于模型組，黃芪可明顯抑制Bax基因表達(dá)。馮津萍等[14]采用結(jié)扎家兔冠狀動(dòng)脈左前降支后再通的方法制作心肌缺血再灌注模型，再灌注組結(jié)扎后30 min剪去結(jié)扎線，黃芪治療組在剪去結(jié)扎線時(shí)及30 min后分別予黃芪注射液，DNA電泳發(fā)現(xiàn)再灌注組呈凋亡的典型表現(xiàn)，黃芪治療組梯形條帶中DNA含量較再灌注組明顯減少，TUNEL染色發(fā)現(xiàn)再灌注組有大量的陽性標(biāo)記且積聚成團(tuán)，黃芪治療組較再灌注組明顯減少，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)再灌注組線粒體等細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重，而黃芪治療組則明顯減輕。

2.2 擴(kuò)張型心肌病 袁勇華等[15-16]通過腹腔注射多柔比星建立擴(kuò)張型心肌病大鼠模型，然后將模型組隨機(jī)分為黃芪組、模型組，黃芪組使用黃芪顆粒加蒸餾水灌胃，模型組僅使用蒸餾水灌胃，4周后黃芪組的LVDD、LVEF均優(yōu)于模型組；模型組大鼠心肌縫隙連接蛋白43(Connexin43，Cx43)表達(dá)減少，黃芪組對(duì)心肌Cx43的分布紊亂改善優(yōu)于模型組。盧磊等[17]建立擴(kuò)心病大鼠模型后，治療組使用黃芪保心湯灌胃，4周后黃芪保心湯組的心室內(nèi)徑明顯小于模型組，且心肌細(xì)胞排列整齊，纖維組織增生減輕；另外黃芪保心湯組明顯降低血中N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、基質(zhì)裂解素2(Stromelysin-2，ST2)、AngⅡ、醛固酮和腎素活性水平，同時(shí)降低心肌細(xì)胞中脂質(zhì)過氧化物丙二醛(Malondialdehyde，MDA)和乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)含量。鄭義等[18]采用黃芪保心湯干預(yù)擴(kuò)張型心肌病大鼠，相較于模型組明顯降低大鼠血清ST2水平。申鍔等[19]在小鼠腹腔接種柯薩奇病毒B3建立擴(kuò)張型心肌病動(dòng)物模型，將其分為黃芪甲苷治療組、模型組，治療9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷顯著提高了擴(kuò)心病小鼠的生存率，有效降低擴(kuò)大的左室內(nèi)徑，相較于模型組，黃芪甲苷治療組抑制心肌組織中膠原的沉積，降低p38MAPK活性。沈麗娟等[20]探討黃芪對(duì)阿霉素誘導(dǎo)擴(kuò)心病大鼠的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)黃芪組相較于模型組可降低Caspase-3 mRNA表達(dá)，升高Bcl-2 mRNA表達(dá)，且降低了LVEDV、LVESV，黃芪可能通過抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕心室擴(kuò)張。

3 補(bǔ)氣藥減輕心肌細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)

心肌細(xì)胞凋亡的增加是引起心室擴(kuò)張的重要因素，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已驗(yàn)證黃芪具有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。聶佩等[21]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能逆轉(zhuǎn)AngⅡ?qū)π募9C2細(xì)胞活力降低的作用，黃芪甲苷可減少AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，降低活性氧(Reactive oxygen stke，ROS)水平，下調(diào)Bax蛋白表達(dá)水平，上調(diào)Bcl-2、Nrf2和HO-1蛋白的表達(dá)水平。葛紅吉等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可提高H9C2細(xì)胞缺氧復(fù)氧后的活性，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以下調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白CRP78、AFT-6、p-PERK的表達(dá)，而AFT-6和PERK通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的依賴通路，說明黃芪甲苷可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路減輕心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷。李澤華等[23]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過上調(diào)NRF2/HO-1信號(hào)通路抑制心肌缺血再灌注損傷和細(xì)胞凋亡。劉啊敏等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能通過調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)動(dòng)態(tài)穩(wěn)定維持線粒體正常功能，抑制ROS過度合成，改善氧化應(yīng)激內(nèi)環(huán)境并減輕細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷作用。多柔比星是臨床建立擴(kuò)張型心肌病大鼠模型的常用藥物，辛艷飛等[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪注射劑能降低多柔比星對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用。

4 結(jié) 語

心梗后和擴(kuò)張型心肌病的心室擴(kuò)張，均屬于心室重構(gòu)，當(dāng)心室擴(kuò)張到一定程度，患者常出現(xiàn)乏力、氣喘甚至下肢水腫等氣虛型心衰癥狀。心室擴(kuò)張主要病機(jī)為氣虛不能固攝，臨床常使用補(bǔ)氣藥治療此類患者，可明顯減輕患者乏力癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，取得較好的療效，其佐證了基于“氣主固攝”理論應(yīng)用補(bǔ)氣藥治療心室重構(gòu)的合理性和有效性。

以黃芪作為補(bǔ)氣藥的代表探討補(bǔ)氣藥減輕心室重構(gòu)的生物學(xué)基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，心肌梗死急性期擴(kuò)張與MMPs激活有關(guān)，MMPs可分解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致心室擴(kuò)張，黃芪保心湯可降低心肌梗死小鼠血清MMP-2、MMP-9水平，這可能是黃芪減輕心梗后心室擴(kuò)張的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。黃芪還可以抑制RAAS系統(tǒng)的激活，減輕心肌再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的凋亡。在擴(kuò)張型心肌病模型中，黃芪保心湯可明顯降低大鼠血清ST2的含量。研究表明，ST2可與心臟IL-33/ST2L信號(hào)通路中的ST2L配體競爭性結(jié)合IL-33受體，從而抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路的心臟保護(hù)作用。另外，黃芪可以減輕擴(kuò)心病大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，心室擴(kuò)張與心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，黃芪的抗細(xì)胞凋亡作用是減輕心室擴(kuò)張的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

氣的固攝作用，不僅僅體現(xiàn)在攝血、攝津和固攝精液方面，還體現(xiàn)在對(duì)臟器的固攝作用。氣對(duì)臟器的固攝作用，既表現(xiàn)在固攝臟器位置使之不下垂，如補(bǔ)中益氣湯可以治療子宮脫垂、胃下垂等，同時(shí)表現(xiàn)在固攝臟器大小使之不擴(kuò)張，如黃芪制劑可以減輕擴(kuò)張型心肌病和心梗后的心室擴(kuò)張。本文豐富了“氣主固攝”理論內(nèi)涵，同時(shí)探討了“氣主固攝”理論在心室重構(gòu)方面的生物學(xué)基礎(chǔ)。