苓桂術(shù)甘湯治療心力衰竭研究進(jìn)展

周 媛，李啟注，徐京育

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

心力衰竭(Heart failure，HF)是指各種原因?qū)е碌男呐K收縮功能和(或)舒張功能減退，臨床以體循環(huán)淤血和肺循環(huán)淤血為主要表現(xiàn)，需長期治療，影響患者的生活質(zhì)量。有調(diào)查表明，2012-2015年≥35歲成年人中，心力衰竭患病率較2000年增加了44.0%，單純西藥治療會(huì)造成離子紊亂、利尿劑抵抗、腎功能損害、心律失常等不良反應(yīng)[1]。中醫(yī)可發(fā)揮整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢，緩解患者癥狀，減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。近年來，大量研究表明，苓桂術(shù)甘湯加味、苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合其他方劑、苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合西藥、苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合溫針灸可增加臨床治療心力衰竭的療效。本文就苓桂術(shù)甘湯治療心力衰竭的臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期對心力衰竭的臨床治療有所幫助。

1 苓桂術(shù)甘湯的來源

苓桂術(shù)甘湯首見于張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治》第67條“傷寒若吐、若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之?！边@是傷寒表證誤用吐下之法導(dǎo)致脾胃受損，運(yùn)化失職，水飲內(nèi)停，上逆于心而出現(xiàn)心悸頭眩的治療方劑。張仲景在《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》對苓桂術(shù)甘湯亦有描述“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之?！贝藶轱嬐Ｐ南?，阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致濁陰彌漫于胸脅和清竅，出現(xiàn)胸脅支滿、頭昏目眩的治療方劑。苓桂術(shù)甘湯證以心悸頭眩、胸脅滿悶不舒為主癥，與心力衰竭的胸悶氣短、活動(dòng)耐力下降等癥狀一致。《醫(yī)門法律》和《醫(yī)宗金鑒》也提及了苓桂術(shù)甘湯，指出苓桂術(shù)甘湯可溫通陽氣利小便以去痰飲。

2 苓桂術(shù)甘湯的組方分析

苓桂術(shù)甘湯由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草四味藥組成，在《傷寒論》中其配伍比例為4∶3∶2∶2，在《金匱要略》中為4∶3∶3∶2?！夺t(yī)宗金鑒》中提到“茯苓淡滲，遂飲出下竅，因利而去，故用以為君。桂枝通陽輸水，走皮毛，從汗而解，故以為臣。白術(shù)燥濕，佐茯苓消痰以除支滿。甘草補(bǔ)中，佐桂枝建土以制水邪也?！狈街幸攒蜍邽榫帲∑⒗?，淡滲化飲；桂枝為臣藥，溫陽化氣；白術(shù)為佐藥，健脾燥濕；炙甘草作用有三，一為配桂枝以辛甘化陽，溫補(bǔ)中陽；二為配白術(shù)以益氣健脾，培土治水；三為調(diào)藥和中之效[2-3]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)茯苓具有利尿、保肝、鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、降血脂的作用[4]；桂枝有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抑菌的作用[5]；白術(shù)具有保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤、抗炎、改善胃腸道功能、保護(hù)肝臟細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓、抑菌的作用[6]；甘草具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、保肝等作用[7]。

3 心力衰竭的病因病機(jī)

西醫(yī)認(rèn)為心力衰竭的基本病因?yàn)樾募p害、心臟負(fù)荷過重、心室前負(fù)荷不足，誘因有感染、心律失常、血容量增加、過度體力消耗或情緒激動(dòng)、治療不當(dāng)及原有心臟病加重或并發(fā)其他疾病等[8]。其發(fā)病機(jī)制為Frank-Starling機(jī)制、交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活及其他神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多用血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張肽受體阻斷劑(Angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、強(qiáng)心劑、利尿劑等藥物治療心力衰竭[9]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為心力衰竭屬中醫(yī)“心悸”“心痹”“心脹”“水腫”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次描述了心衰病的癥狀“心脹者，煩心短氣，臥不安”。關(guān)于病機(jī)的描述見于《諸病源候論·心病候》“心氣不足則胸腹大，脅下與腰相引痛，驚悸，恍惚……是為心氣之虛也”說明病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛即為心氣虧虛，標(biāo)實(shí)為水飲內(nèi)停。心氣虛弱可致血行推動(dòng)無力，出現(xiàn)血瘀；心氣虛弱還可導(dǎo)致氣不化水，水飲內(nèi)停；同時(shí)津血同源，血不利則為水，可致水飲生成[10]?！堵孕牧λソ呒爸形麽t(yī)診療專家共識(shí)》將心衰病機(jī)概括為“虛”“瘀”“水”三端，針對其發(fā)病機(jī)制現(xiàn)代醫(yī)家提出了“益氣、活血、利水”為“治法金三角”[11]。

4 現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯治療心衰

針對心衰病“虛”“瘀”“水”的病理機(jī)制，苓桂術(shù)甘湯可通過溫陽化飲的功效治療心衰。有醫(yī)家認(rèn)為以桂枝為君可以更好的發(fā)揮其治療心力衰竭的功效，桂枝既能溫心陽以制腎水，又能助心陽推動(dòng)血行[12]。王慶國教授化裁苓桂術(shù)甘湯，總結(jié)多個(gè)方劑治療“水心病”，分別為苓桂杏甘湯、苓桂杏苡湯、苓桂茜紅湯、苓桂參附湯、苓桂二陳湯、苓桂三參湯、五苓散及春澤煎，針對兼有阻礙肺氣者、兼夾濕濁者、血脈瘀滯者、陽虛較重者、兼有痰濁者、氣虛較重者[13]。毛德西教授認(rèn)為由痰飲以期心痛、心悸、怔忡、眩暈等可用苓桂術(shù)甘湯治療[14]。急性心力衰竭可根據(jù)是否存在瘀血和低灌注表現(xiàn)分為干暖型、濕暖型、干冷型及濕冷型。有醫(yī)家認(rèn)為干暖型心衰可應(yīng)用茯苓杏仁甘草湯治療，濕暖型心衰可應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯和木防己湯治療[15]。

5 苓桂術(shù)甘湯治療心衰的作用機(jī)制

近年來，有研究表明心力衰竭與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)心肌損傷時(shí)，免疫系統(tǒng)激活，釋放大量炎癥因子，激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝異常，心肌細(xì)胞變性、壞死，引起心肌纖維化[16]。李白雪等[17]研究表明苓桂術(shù)甘湯可降低心力衰竭大鼠心臟組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，并以此推測苓桂術(shù)甘湯的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路相關(guān)。

心力衰竭與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，心力衰竭時(shí)活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)濃度過量，脂質(zhì)過氧化物過量，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平增高，加劇細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能惡化[18]。湯同娟等[19]研究表明，苓桂術(shù)甘湯含藥血清可降低過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞的ROS含量、促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)核轉(zhuǎn)位、降低B淋巴細(xì)胞瘤-2基因-同源性3(BNIP3)表達(dá)，推測苓桂術(shù)甘湯可調(diào)節(jié)Nrf2/BNIP3信號(hào)通路，減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。心力衰竭的發(fā)生與RAAS系統(tǒng)相關(guān)?？芰掷萚20]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯可降低心力衰竭大鼠BNP、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)及內(nèi)皮素1(ET-1)水平，并將上述指標(biāo)與二維斑點(diǎn)縱向應(yīng)變絕對值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果證明苓桂術(shù)甘湯可調(diào)控RAAS系統(tǒng)，改善心力衰竭。

6 苓桂術(shù)甘湯的臨床應(yīng)用

6.1 加味苓桂術(shù)甘湯 苓桂術(shù)甘湯主要用于治療心衰病陽虛水泛證的患者，但心衰患者往往兼有血瘀、氣虛、水濕、痰濁等證，應(yīng)辨證論治，酌情加入活血、益氣、利水、化痰等藥物，發(fā)揮中醫(yī)“整體觀念，辨證施治”的優(yōu)勢。

史珍珍等[21]研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)治療加用苓桂術(shù)甘湯加丹參、制附子、桃仁、薤白比單純基礎(chǔ)治療改善慢性心力衰竭療效更佳，能夠降低中醫(yī)證候積分、升高左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、減少左室舒張末期直徑(LVEDd)和左室收縮末期直徑(LVESd)、降低血清氨基末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)和可溶性生長刺激表達(dá)因子-2(sST2)。李杰等[22]發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯加用附子、生姜、白芍可降低心腦陽虛證慢性心衰患者腦鈉肽(BNP)、提高LVEF、縮短胃排空時(shí)間，且療效優(yōu)于莫沙必利。方榮等[23]研究表明苓桂術(shù)甘湯加用益母草、豬苓、馬鞭草、澤蘭、澤瀉可增加老年急性心衰患者LVEF和24 h尿量、降低LVESV、LVED及BNP、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)。高蕊等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯加用黃芪、淫羊藿、丹參、桃仁、人參、炒葶藶子、車前子等可改善腎虛血瘀型慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗患者中醫(yī)證候積分，增加24 h尿量，增加LVEF、6分鐘步行距離，降低血清BNP，且療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)抗心衰治療方案。

6.2 苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合其他方劑 心力衰竭患者瘀血重者可合用血府逐瘀湯，增加活血化瘀之效；陽虛較重者可合用真武湯，增加溫陽化飲之效。金光明[25]研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療組相比，真武湯合苓桂術(shù)甘湯治療老年心力衰竭的總有效率高、臨床癥狀消失時(shí)間短，血清BNP、NT-proBNP、TGF-β1水平下降幅度大。姚嵐等[26]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯合苓桂術(shù)甘湯可改善心腎綜合征患者LVEF、LVEDd及LVESd，且明顯優(yōu)于常規(guī)治療加氟哌噻噸美利曲辛片組。高昕等[27]研究表明補(bǔ)陽還五湯合苓桂術(shù)甘湯加減可治療心力衰竭，升高LVEF，降低LVEDD，且明顯優(yōu)于對照組(常規(guī)治療)。

6.3 苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合西藥 任欣等[28]臨床研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合托拉塞米可降低心力衰竭患者黏結(jié)蛋白聚糖4(Syndecan-4)、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及左心房前后徑(LAD)，升高胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和LVEF，并且治療效果明顯優(yōu)于對照組。

6.4 苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合針灸治療 莊海春等[29]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合溫針灸內(nèi)關(guān)、腎俞、命門治療慢性心力衰竭療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，且其降低LVESd、BNP、內(nèi)皮素-1(ET-1)，升高LVEF、一氧化氮(NO)的效果優(yōu)于常規(guī)治療組，推測苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合溫針灸可改善心力衰患者心臟功能、心室重塑及血管內(nèi)皮功能。

7 總結(jié)與展望

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，具有患病率高、再住院率高、預(yù)后差的特點(diǎn)，在我國其5年生存率僅為34%。近年來心力衰竭的治療取得了突破性的進(jìn)展，但是有一定的局限型，長期用藥容易引起離子紊亂、利尿劑抵抗、腎功能損害、心律失常等不良反應(yīng)。

中醫(yī)認(rèn)為心衰病的發(fā)病機(jī)制與“正虛”“血瘀”“水飲”相關(guān)，苓桂術(shù)甘湯能夠健脾利水，溫陽蠲飲，從而治療心衰病。臨床上，對于血瘀較重的患者可加用桃仁、丹參等，也可合用桂枝茯苓丸后血府逐瘀湯以增加活血化瘀的功效；針對氣虛較重者可加用人參、黃芪，以增加益氣的功效，陽虛較重者可加用制附子、淫羊藿等，也可合用參附湯，以增加溫陽的功效；水飲較重者可加用澤蘭、澤瀉、車前子、葶藶子等，也可聯(lián)用真武湯，以增加利水消腫的功效。溫針灸選取內(nèi)關(guān)、腎俞、命門，這些具有溫經(jīng)通脈，行氣活血，溫陽化飲作用的穴位。苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合溫針灸治療心衰亦是遵循“益氣、活血、利水”的治療原則，增強(qiáng)療效。苓桂術(shù)甘湯可增加心衰患者LVEF，降低血清BNP、NT-proBNP、LVEDd，可見苓桂術(shù)甘湯可改善患者心室重構(gòu)。心力衰竭患者常存在心肌損傷、利尿劑抵抗、消化不良等問題，苓桂術(shù)甘湯可保護(hù)心肌細(xì)胞、增加24 h尿量、提高胃動(dòng)力。

有大量研究表明，苓桂術(shù)甘湯具有抗炎癥反應(yīng)、改善心室重塑、調(diào)控RAAS系統(tǒng)的藥理作用，與心力衰竭的發(fā)病機(jī)制相對應(yīng)。心力衰竭的發(fā)生與眾多基因、蛋白質(zhì)、信號(hào)通路相關(guān)，目前對苓桂術(shù)甘湯治療心力衰竭的藥理作用研究尚不明確，對其作用位點(diǎn)需要進(jìn)一步研究。