磁共振擴散加權(quán)成像定量參數(shù)對宮頸癌的診斷效能及其一致性的多中心評價

代敏，王雪，盧毅，宋嬌，葉芷君，李淑健，嚴(yán)志漢

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，育英兒童醫(yī)院放射科，浙江 溫州 325027；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院放射科，四川 成都 610000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450000）

宮頸癌的發(fā)病年齡趨于年輕化，原位癌高發(fā)年齡低至30～35歲[1]，在發(fā)展中國家，宮頸癌患者的死亡率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首。MR 擴散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）不僅可以準(zhǔn)確定位宮頸癌病灶、確定腫瘤邊界，同時可以提供組織代謝、分子及微循環(huán)等生物學(xué)方面的信息，被納入MRI 常規(guī)掃描序列，輔助臨床進行鑒別診斷[2-5]。常用的DWI 定量參數(shù)來自于表觀擴散系數(shù)（Apparent diffusion coefficient，ADC）單指數(shù)模型及體素內(nèi)不相干運動（Intravoxel incoherent motion，IVIM）模型。定量參數(shù)應(yīng)用于臨床必備的3 個條件：明確的生物學(xué)意義；可以診斷或反映疾病的病理過程；具備較好的一致性（或可重復(fù)性）。本研究基于3 個臨床中心的數(shù)據(jù)，評估ADC 單指數(shù)模型及IVIM 模型的定量參數(shù)對宮頸癌的診斷效能，分析DWI 定量參數(shù)術(shù)前對宮頸癌病理分級的價值，并進一步探討DWI 定量參數(shù)在不同臨床中心設(shè)備間的一致性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

3 個臨床中心納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前MRI 常規(guī)序列及多b 值DWI 掃描序列完整；②手術(shù)病理診斷為宮頸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①MRI 圖像質(zhì)量不符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；②術(shù)后病理資料不完整；③MRI 檢查前曾有放化療治療史。本研究為回顧性分析，患者無需簽署知情同意書。宮頸癌分期參照2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation internationale of gynecologie and obstetrigue，F(xiàn)IGO）的分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2015 年6 月—2021 年5 月病理影像資料完整的宮頸癌（194 例）及宮頸平滑肌瘤（12 例）患者共計206例，年齡40～79歲，平均56.4 歲。其中臨床中心1 宮頸癌患者50例，宮頸平滑肌瘤患者12例（用于勾畫其正常宮頸組織）。50 例宮頸癌患者中5 例Ⅰa 期及4 例Ⅰb 期宮頸癌患者在MRI 上未見明確腫塊顯示。因此，最終臨床中心1 中共41 例宮頸癌患者勾畫腫塊感興趣區(qū)（Regions of interest，ROI），參照本課題組前期工作，正常宮頸組織ROI來源于宮頸平滑肌瘤患者及宮頸癌患者[7-8]。在勾畫正常宮頸組織ROI時，盡可能遠(yuǎn)離腫塊區(qū)域，如果腫塊比較大無法準(zhǔn)確勾畫正常宮頸組織，則放棄勾畫該病例的正常宮頸組織（4 例），最終臨床中心1宮頸正常組織來源于48 例患者，包括12 例宮頸平滑肌瘤患者及36 例宮頸癌患者。臨床中心2 之設(shè)備1 宮頸癌患者55例，3 例Ⅰa 期及4 例Ⅰb 期宮頸癌患者在MRI 上未見明確腫塊顯示，1 例宮頸癌患者腫塊較大無法勾畫正常宮頸組織，最終48 例宮頸癌患者勾畫腫塊ROI，47 例宮頸癌患者可勾畫正常宮頸組織。臨床中心2 之設(shè)備2 宮頸癌患者31例，2例Ⅰa 期及2 例Ⅰb 期宮頸癌患者在MRI 上未見明確腫塊顯示，4 例宮頸癌患者腫塊較大無法勾畫正常宮頸組織，最終27 例宮頸癌患者勾畫腫塊ROI，23 例宮頸癌患者可勾畫正常宮頸組織。臨床中心3宮頸癌患者58例，其中4 例Ⅰb 期宮頸癌患者在MRI 上未見明確腫塊顯示，14 例Ⅲc 期及4 例Ⅳ期宮頸癌患者腫塊較大無法勾畫正常宮頸組織，最終54 例宮頸癌患者勾畫腫塊ROI，36 例宮頸癌患者可勾畫正常宮頸組織。

1.2 檢查方法

1.2.1 臨床中心1 MRI 檢查

所有患者均行3.0T MR 掃描（Discovery MR 750w，General Electric，USA）。采用腹部相控陣線圈，掃描序列為常規(guī)MRI 序列、DWI。①T1WI：TR 為704 ms，TE 為8 ms，層厚為5 mm，層間距為5 mm，層數(shù)為20。②T2WI：TR 為3000～4 000 ms，TE 為70～76 ms，層厚為5 mm，層間距為5 mm。③多b 值DWI：TR 為2 400 ms，TE 為74 ms，F(xiàn)OV 為360 mm×360mm，矩陣為256×256，層厚為5mm，層間距為5mm。多b 值DWI 共設(shè)置6 個b值，分別為0、30 s/mm2、100 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、1 000 s/mm2。

1.2.2 臨床中心2 之設(shè)備1 MRI 檢查

采用1.5T MR 掃描儀（Philips Achieva），腹部相控陣線圈，行常規(guī)MRI 序列、DWI 掃描。①T1WI：TR 為498 ms，TE 為10 ms，層厚為5 mm，層間距為6 mm，相位視野為104%。②T2WI：TR 為3 000 ms，TE 為80 ms，層厚為5 mm，層間距為6 mm，相位視野為115%。③DWI：TR 為3 000 s，TE 為66 ms，矩陣為116×116，相位視野為79%，層厚為5 mm，層間距為6 mm。多b 值DWI 共設(shè)置6 個b值，分別為0、50 s/mm2、100 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、1 000 s/mm2。

1.2.3 臨床中心2 之設(shè)備2 MRI 檢查

采用3.0T MR 掃描儀（Skyra，Siemens），腹部相控陣線圈，行常規(guī)MRI 序列、DWI 掃描。①T1WI：TR為674ms，TE 為10ms，層厚為4mm，層間距為4.8mm，相位視野為100%。②T2WI：TR 為7 440 ms，TE 為73 ms，層厚為4 mm，層間距為4.8 mm，相位視野為100%。③多b 值DWI：TR 為4 100 s，TE 為58 ms，矩陣為140×112，相位視野為100%，層厚為5 mm，層間距為6 mm。多b 值DWI 共設(shè)置9 個b值，分別為0、10 s/mm2、30 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、1 000 s/mm2。

1.2.4 臨床中心3 MRI 檢查

所有患者均行3.0T MR 掃描（Skyra，Siemens）。采用腹部相控陣線圈，行常規(guī)MRI 序列、DWI 掃描。①T1WI：TR 為450 ms，TE 為18 ms，層厚為4 mm，層間距為5 mm。②T2WI：TR 為2 200 ms，TE 為86 ms，層厚為5 mm，層間距為6 mm。③DWI：TR 為4 800 ms，TE 為85 ms，相位視野為100%，矩陣為128×109，層厚為5 mm，層間距為6 mm。多b 值DWI 共設(shè)置12 個b值，分別為0、10 s/mm2、20 s/mm2、30 s/mm2、50 s/mm2、70 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1 500 s/mm2。

1.3 ROI 勾畫

參照本課題組前期經(jīng)驗，3 個臨床中心的宮頸癌腫塊及正常宮頸組織ROI 統(tǒng)一由1 名具有10 年以上婦科影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師在DWI 圖像的每個層面上手動選取盡可能大的ROI[7-8]。勾畫宮頸癌腫塊ROI時，結(jié)合MRI 常規(guī)序列及增強掃描確定腫塊的位置及邊界，盡量避開腫塊內(nèi)部囊變、出血、壞死區(qū)域；勾畫正常宮頸組織ROI時，盡可能遠(yuǎn)離宮頸腫塊區(qū)域[7-8]。

1.4 圖像分析

所有圖像通過MItalytics 軟件（Fitpu Healthcare）基于Matlab 及C 語言進行后處理。DWI 數(shù)據(jù)采用IVIM 模型進行分析，并獲得4 個定量參數(shù)，包括純擴散系數(shù)（D）、偽擴散系數(shù)（D*）、灌注分?jǐn)?shù)（f）、fD*。

IVIM 模型計算公式：Sb/S0=（1-f）×e（-bD）+f×e（-b（D+D*）），其中S 是平均信號強度，所采用的多b 值的設(shè)定要同時包括小于200 s/mm2和大于200 s/mm2的b值，并且小于200 s/mm2的b 值和大于200 s/mm2的b值分別至少有兩個，實際應(yīng)用中，b 值的個數(shù)更多，通常為4～10 個b 值。

ADC 單指數(shù)模型計算公式：Sb/S0=exp（-bD）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。①根據(jù)DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）的正態(tài)性檢驗結(jié)果，采用Man-Whitney U 檢驗分析DWI 定量參數(shù)在宮頸癌及正常宮頸組織之間的差異。②使用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析IVIM 模型和ADC 模型各定量參數(shù)的診斷效能，計算ROC 曲線下面積（Area under the curve，AUC）。AUC 值≥0.9 表示診斷效能非常好，AUC 值為0.8～<0.9 表示較好，AUC 值為0.7～<0.8表示中等，AUC 值＜0.7 表示較差[9]。并計算診斷效能較好的DWI 定量參數(shù)的截斷值、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。③根據(jù)DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）的正態(tài)性檢驗結(jié)果，采用Man-Whitney U 檢驗分析DWI 定量參數(shù)在低分化宮頸癌與中高分化宮頸癌之間的差異。④3 個臨床中心共4 個設(shè)備之間DWI 定量參數(shù)的差別采用Kruskal-Wallis 單因素ANOVA（多樣本）方法進行比較。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

本研究3 個臨床中心最終用于數(shù)據(jù)分析的研究對象包括170 例宮頸癌及12 例宮頸平滑肌瘤患者，共勾畫170 個宮頸癌腫塊ROI 及154 個正常宮頸組織ROI。170 例宮頸癌中，Ⅰb 期87例，Ⅱa 期42例，Ⅱb 期16例，Ⅲa 期8例，Ⅲc 期12例，Ⅳa 期4例，Ⅳb 期1 例；高分化宮頸癌（G1）19例，中分化宮頸癌（G2）42例，低分化宮頸癌（G3）56例，其余53個病例的病理分化程度未知。

2.2 DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）ROC 曲線分析

宮頸癌DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）均明顯小于正常宮頸組織（P<0.05），詳見表1。大部分DWI 定量參數(shù)（D、f、fD*、ADC 值）在宮頸癌的診斷中均獲得了較高的AUC 值（0.866～0.962），其中D、f 及ADC 值的AUC 值均大于0.95。D* 在宮頸癌的診斷中表現(xiàn)欠佳（AUC 值<0.7）（圖1，2）。根據(jù)ROC 曲線結(jié)果，進一步計算具有較高診斷效能的DWI 定量參數(shù)（D、f、fD*、ADC 值）診斷宮頸癌的截斷值、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，詳見表2。

表2 宮頸癌診斷效能較高的DWI 定量參數(shù)（D、f、fD*、ADC 值）的截斷值、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值

表1 宮頸癌及正常宮頸組織之間DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）的差異

2.3 DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）對宮頸癌病理分級的鑒別價值

本研究根據(jù)宮頸癌分化程度分為中高分化組（G1～G2）及低分化組（G3），分析DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）對宮頸癌病理分級的鑒別價值，結(jié)果顯示低分化（G3）宮頸癌的D 和ADC 值低于中高分化（G1～G2）宮頸癌（P<0.05）。DWI 定量參數(shù)D*、f、fD* 在低分化（G3）宮頸癌和中高分化（G1～G2）宮頸癌之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 中高分化（G1～G2）與低分化（G3）宮頸癌之間DWI 定量參數(shù)（D、D*、f、fD*、ADC 值）的差異

2.4 對比分析宮頸癌DWI 定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）在不同臨床中心不同設(shè)備之間的差異

結(jié)果顯示在宮頸癌腫塊中，臨床中心2 的設(shè)備2 與臨床中心3 之間DWI 定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）無明顯差異（P>0.05）。DWI 定量參數(shù)D 及ADC 值在3 個中心共4 個設(shè)備之間，除臨床中心1和臨床中心2 的設(shè)備1 之間及臨床中心2 的設(shè)備2與臨床中心3 之間外，其余不同臨床中心不同設(shè)備之間均表現(xiàn)為顯著差異（P<0.05）。宮頸癌灌注相關(guān)參數(shù)（f、D*、fD*）在不同臨床中心不同設(shè)備之間無明顯差異（P>0.05）（表4）。

表4 宮頸癌腫塊DWI 定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）在不同臨床中心不同設(shè)備之間的差異

3 討論

3.1 ADC 單指數(shù)模型及IVIM 模型的理論基礎(chǔ)

ADC 單指數(shù)模型假設(shè)組織中水是自由運動的，其擴散運動符合高斯定律。ADC 值反映的是水分子在組織中的擴散速度，目前在臨床中應(yīng)用廣泛，主要用于良惡性腫瘤的鑒別診斷。但是該模型的假設(shè)過于理想，組織中水分子的真實運動狀態(tài)絕非自由擴散，而是受到細(xì)胞膜、生物大分子等阻礙，該模型也沒有考慮血管內(nèi)血流對水分子擴散的影響。IVIM 模型由LeBihan等[10]提出，可以包含每幅圖像像素內(nèi)所有的不一致運動。該模型采用多個b 值進行掃描，將組織微循環(huán)信號從水分子的擴散信息中分離出來，獲得相關(guān)參數(shù)（D、f、D*、fD*）。

3.2 正常宮頸組織的DWI 各定量參數(shù)低于宮頸癌腫塊的原因

本研究結(jié)果顯示正常宮頸組織的DWI 各定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）均低于宮頸癌腫塊，分析其原因：①惡性腫瘤細(xì)胞的快速增殖，使細(xì)胞外間隙變小[11-12]，導(dǎo)致腫瘤組織細(xì)胞外水分子的活動受限，ADC 值和D 值下降。②宮頸癌腫塊雖然血管增生較正常組織多，但是腫塊微血管結(jié)構(gòu)紊亂，血管壁不完整，血管通透性異常增加，這種微血管復(fù)雜結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致腫塊血流速度降低，從而致使反映腫瘤灌注信息的定量參數(shù)（f、D*、fD*）下降。因此，腫瘤細(xì)胞的快速增殖及異常的微血管功能同樣可以很好地解釋這種現(xiàn)象。也有學(xué)者認(rèn)為，惡性腫瘤細(xì)胞快速生長，其速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了血管增生的速度，導(dǎo)致腫瘤核心部分的微血管密度減低[13]。本研究結(jié)果表明DWI 各定量參數(shù)可以全面反映腫瘤組織的增殖及微循環(huán)狀態(tài)，術(shù)前無創(chuàng)性評估宮頸微循環(huán)，從而指導(dǎo)臨床決策。

3.3 DWI 定量參數(shù)對宮頸癌病理分級的診斷價值

本研究結(jié)果顯示DWI 定量參數(shù)D 和ADC 值能夠區(qū)分低分化（G3）及中高分化（G1～G2）宮頸癌。DWI 定量參數(shù)f、D* 及fD* 均不能區(qū)分低分化（G3）及中高分化（G1～G2）宮頸癌。這與以往的研究結(jié)論不完全一致。以往研究結(jié)果顯示在3 種病理分級兩兩之間的比較中，DWI 定量參數(shù)D 和ADC 值對宮頸癌病理分級均有價值，DWI 定量參數(shù)f 僅在高分化（G1）及低分化（G3）宮頸癌間差別顯著，而DWI 定量參數(shù)D*對3 種病理分級均無鑒別意義[14]。McVeigh等[15]研究發(fā)現(xiàn)DWI 定量參數(shù)在中分化（G2）及低分化（G3）宮頸癌中無明顯差異。相世峰等[16]對比分析DWI 定量參數(shù)對中低分化（G2～G3）宮頸癌與高分化（G1）宮頸癌的鑒別價值，發(fā)現(xiàn)D 和ADC 值在兩者之間存在顯著差異。以往研究顯示DWI 定量參數(shù)D* 和f 值對宮頸癌病理分級無明顯鑒別價值，而本研究ROC 曲線分析結(jié)果顯示f、fD* 對鑒別宮頸癌及正常宮頸組織具有較好的價值（AUC 值>0.85），表明與DWI 擴散相關(guān)參數(shù)（D、ADC 值）相比，宮頸癌的分化程度對DWI 灌注相關(guān)參數(shù)（D*、f、fD*）的影響較小，本研究樣本量相對較小，仍需擴大樣本量進一步研究。

3.4 宮頸癌DWI 定量參數(shù)在不同臨床中心不同設(shè)備間的一致性

本研究結(jié)果顯示宮頸癌DWI 各定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）在臨床中心2 的設(shè)備2 與臨床中心3 之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。臨床中心2 的設(shè)備2 與臨床中心3 所使用的MR 掃描儀均為3.0T Simens Skyra，表明掃描設(shè)備相同、掃描方案統(tǒng)一的情況下，DWI 各定量參數(shù)在診斷宮頸癌的效能方面具有很好的可靠性。灌注相關(guān)參數(shù)（f、D*、fD*）在不同中心不同設(shè)備之間均無明顯差異（P>0.05）。因此，我們推測組織中水分子的擴散情況受不同場強及掃描參數(shù)的影響較大，而組織的灌注情況受不同設(shè)備的影響較小。

3.5 本研究的局限性

①宮頸癌病理分級受3 個臨床中心樣本量的限制，僅分析DWI 定量參數(shù)對低分化和中高分化宮頸癌的鑒別價值，下一步將擴大每個中心的樣本量，針對宮頸癌3 個病理分級兩兩之間深入探討DWI 定量參數(shù)對宮頸癌病理分級的鑒別價值。②本研究宮頸癌病例來自3 個臨床中心，使用3 種型號的MRI設(shè)備進行掃描，接下來將納入更多不同的MRI 設(shè)備進行研究，驗證DWI 定量參數(shù)的可重復(fù)性及一致性，探討DWI 定量參數(shù)在宮頸癌診斷及療效評估中的泛化能力。

DWI 定量參數(shù)（D、f、D*、fD*、ADC 值）可以反映宮頸癌腫瘤細(xì)胞增殖、灌注等微環(huán)境信息。定量參數(shù)D、f 及ADC 值具有良好的診斷效能（AUC 值均大于0.95）。DWI 擴散相關(guān)參數(shù)D 和ADC 值可以區(qū)分宮頸癌的病理分級，且在不同中心相同型號的掃描設(shè)備中具有較好的一致性。