T1、T2 值聯(lián)合血清總前列腺特異性抗原對(duì)移行帶前列腺癌的診斷價(jià)值

劉加成，劉群，管榮平，邢炯

（1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210009；2.江南大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 無(wú)錫 214041）

由于70%～75%的前列腺癌（Prostate cancer，PCa）發(fā)生于前列腺外周帶[1]，多數(shù)研究主要集中于外周帶前列腺病變的診斷與鑒別診斷，較少針對(duì)移行帶前列腺病變。前列腺移行帶常伴有增生、炎癥等改變，信號(hào)復(fù)雜，與PCa 信號(hào)變化范圍常重疊，是MRI 診斷的難點(diǎn)之一。近年來(lái)，隨著合成MRI 技術(shù)（Synthetic MRI，syMRI）[2-3]的發(fā)展，可以一次快速采集和生成多組常規(guī)加權(quán)序列和定量序列圖像，使得MRI 定量技術(shù)在臨床上逐步推廣。MRI 定量技術(shù)精確測(cè)量組織的T1、T2值等參數(shù)，提高了對(duì)微小的MR信號(hào)變化的分辨，對(duì)移行帶PCa 的診斷效能有所提高[4]，但仍不能滿(mǎn)足臨床需求。聯(lián)合反映不同特征的多參數(shù)是提高移行帶PCa 診斷效能的重要方法，本研究通過(guò)比較分析T1、T2值聯(lián)合血清總前列腺特異性抗原（Total prostate specific antigen，tPSA）[5-6]診斷移行帶PCa 的效能來(lái)探究其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2020 年10 月—2021 年11 月于江南大學(xué)附屬醫(yī)院招募血清tPSA≥4 ng/mL 并接受MRI 檢查的患者392 例。MRI 圖像符合診斷要求，且經(jīng)MRI 確認(rèn)前列腺移行帶病灶或病灶主體位于前列腺移行帶的首診病人159 例。其中133 例（年齡（69.8±7.0）歲）在MRI 檢查后1 周內(nèi)行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺組織活檢，納入研究。根據(jù)病理結(jié)果，將納入病人分為PCa 組和非PCa 對(duì)照組。所有納入病人均為首次行前列腺穿刺。本研究通過(guò)江南大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：LS2020045），所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 MRI 檢查方法

采用GE SIGNA ACTECTURE 3.0T 超導(dǎo)MR掃描儀，線(xiàn)圈為AA 相控陣腹部線(xiàn)圈（16 通道）聯(lián)合PA 床板線(xiàn)圈。掃描序 列包括橫斷位T1WI、T2WI、DWI 和冠狀位T2WI 及syMRI 序列，具體參數(shù)如下：①橫斷位T1WI FSE，TR 709 ms，TE 11.8 ms，矩陣384×256，視野20 cm×20 cm，層厚3 mm，層間距0 mm，帶寬62.5 kHz，激勵(lì)1 次；②橫斷位T2WI FSE，TR 2 440 ms，TE 112 ms，視野20 cm×20 cm，矩陣320×320，層厚3 mm，層間距0 mm，寬50 kHz，激勵(lì)2 次；③冠狀位T2WI+脂肪抑制FSE，TR 3 380 ms，TE 86.1 ms，矩陣320×320，視野36 cm×36 cm，層厚4 mm，層間距0 mm，帶寬62.5 kHz，激勵(lì)2 次；④橫斷 位EPI DWI，TR 4 500 ms，TE Minimum，矩 陣128×128，視野36 cm×36 cm，層厚3 mm，層間距0 mm，帶寬250 kHz，自動(dòng)重組b 值分別為0、800 s/mm2、2 000 s/mm2，分別激勵(lì)1、2、8 次；⑤syMRI MAGiC序列，軸位掃描，TR 4 500 ms，TE 10 ms/100 ms，矩陣320×256，視野36 cm×36 cm，層厚4 mm，層間距0 mm，帶寬41.67 kHz，激勵(lì)2 次。

1.3 圖像分析

1.3.1 PI-RADS 評(píng)分的判定

由兩名接受過(guò)PI-RADS V2.1[7]訓(xùn)練的影像科主治醫(yī)師（具有>5 年前列腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)）在前列腺穿刺前或病理結(jié)果出來(lái)前，參照PI-RADS V2.1標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估，由副主任醫(yī)師（具有>15 年前列腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)）閱片審核，評(píng)分結(jié)果有爭(zhēng)議，討論后給出評(píng)分。多發(fā)病變，以主病變?cè)u(píng)分作為最終評(píng)分。根據(jù)PI-RADS V2.1 移行帶病灶評(píng)估：當(dāng)T2WI 評(píng)分為1、2、4 或5 分時(shí)，PI-RADS 最終評(píng)分分別為1、2、4、5；當(dāng)T2WI 評(píng)分為3分，且DWI 評(píng)分為5 分時(shí)，則PI-RADS 最終評(píng)分為4 分。

1.3.2 T1、T2值的測(cè)定

MAGiC 序列掃描的原始圖像在MR 主機(jī)上進(jìn)行后處理，得到重組T1WI、T2WI 和T1mapping 和T2mapping 圖像。結(jié)合重組T1WI、T2WI 圖像，在T2mapping 圖像上選取病灶區(qū)，在移行帶及累及移行帶病變最大層面勾畫(huà)感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）。注意避開(kāi)腫瘤壞死、出血及鈣化區(qū)。如果有多個(gè)病灶，逐個(gè)測(cè)量T1、T2值。由兩名影像科醫(yī)師勾畫(huà)取平均值。計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Intraclass correlation efficient，ICC）評(píng)估勾畫(huà)ROI 測(cè)量的一致性：0～<0.50為一致性差；0.50～<0.75 為一致性一般；0.75～<0.90為一致性良好；0.90～1.0 為一致性非常好。

1.4 病理數(shù)據(jù)收集

穿刺方法：病人在穿刺前2 d 開(kāi)始口服抗生素，穿刺前1 d 給予清潔灌腸，行超聲（Voluson 730）引導(dǎo)下經(jīng)直腸飽和前列腺穿刺術(shù)，穿刺采用6 區(qū)12 針?lè)?，分別在前列腺左、右葉的基底部、中部和尖部的上、中、下3 個(gè)層面，每個(gè)層面由外、中、內(nèi)進(jìn)行穿刺。如見(jiàn)異?；芈晠^(qū)，則在對(duì)應(yīng)部位加穿1～3 針。將取出的組織規(guī)整排列并標(biāo)記送病理科檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用例或百分比進(jìn)行描述，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。連續(xù)數(shù)據(jù)由Kolmogorov-Smirnov test（K-S test）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t 檢驗(yàn)比較組間差異，否則采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分級(jí)數(shù)據(jù)采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。

單一指標(biāo)診斷效能比較：以病理結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用“pROC”工具包[8]繪制血清T1值、T2值、tPSA和PI-RADS 評(píng)分診斷移行帶PCa 的受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC），并行Delong 檢驗(yàn)，比較不同指標(biāo)的診斷效能。根據(jù)相應(yīng)的Youden 指數(shù)確定T1值、T2值、tPSA 和PI-RADS評(píng)分單一指標(biāo)診斷PCa 的截?cái)嘀担?jì)算各指標(biāo)診斷效能，并通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較不同指標(biāo)診斷效能的差異。

聯(lián)合診斷：通過(guò)回歸樹(shù)分析T1、T2值聯(lián)合tPSA以及PI-RADS 評(píng)分聯(lián)合tPSA 的診斷效能。采用精確二項(xiàng)檢驗(yàn)比較兩組聯(lián)合診斷的診斷效能。

2 結(jié)果

納入的133 例病人中，穿刺病理結(jié)果顯示64 例（年齡（70.7±5.8）歲）為移行帶PCa，納入PCa組，69例（年齡（69.3±7.9）歲）為增生結(jié)節(jié)，納入非PCa 對(duì)照組。兩組病例年齡間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.25，P=0.8）。

移行帶PCa 和非癌性病灶在MAGiC 重組的T1WI、T2WI 和T1mapping、T2mapping 圖像中表現(xiàn)見(jiàn)圖1，2 所示。兩名放射科醫(yī)師測(cè)量T1（ICC=0.921）、T2（ICC=0.944）值的一致性非常好（P<0.001）。K-S test 結(jié)果顯示兩組病例的T1、T2值和tPSA，至少有1組存在數(shù)據(jù)分布不服從正態(tài)分布（P<0.05），組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。移行帶PCa 與非PCa 病變的T1值（W=491，P<0.000 000 1）、T2值（W=219，P<0.000 000 1）、tPSA（t=3 304，P<0.000 1）及PIRADS 評(píng)分（W=3 229，P<0.000 1）有顯著組間差異（表1）。ROC 分析顯示（圖3），T1值、T2值、tPSA 及PI-RADS 評(píng)分診斷前列腺移行帶惡性腫瘤的AUC分別為0.889（95%CI：0.831～0.946）、0.950（95%CI：0.915～0.986）、0.748（95%CI：0.664～0.833）和0.731（95%CI：0.654～0.809）。AUC 比較顯示：T2值診 斷PCa 的效能高于T1值（Z=2.96，P<0.05），T1、T2值診斷PCa 的效能顯著高于tPSA（Z=2.51，P=0.01；Z=4.08，P<0.000 1）和PI-RADS 評(píng)分（Z=3.55，P<0.001；Z=5.56，P<0.000 01）。PI-RADS 評(píng)分和tPSA 診斷PCa 的效能相當(dāng)（Z=0.31，P>0.05），AUC 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 T1、T2 值、tPSA 測(cè)量值和PI-RADS 評(píng)分

根據(jù)T1值、T2值、tPSA、PI-RADS 評(píng)分診斷移行帶PCa 的Youden 指數(shù)，確定截?cái)嘀?，?jì)算單一指標(biāo)診斷移行帶PCa 的敏感性與特異性，結(jié)果如表2 所示。

聯(lián)合診斷分析。以T1、T2值聯(lián)合tPSA 以及PIRADS 評(píng)分聯(lián)合tPSA 分別建立診斷移行帶PCa 的回歸樹(shù)，并根據(jù)診斷的最低誤差選取節(jié)點(diǎn)數(shù)，修剪回歸樹(shù)?；貧w樹(shù)分析結(jié)果（表2）顯示T1、T2值聯(lián)合tPSA 診斷回歸樹(shù)節(jié)點(diǎn)為：當(dāng)T2值<80.5 ms 時(shí)診斷為PCa，當(dāng)T2值≥85.5 ms 時(shí)診斷為良性病變，當(dāng)T2值為80.5～<85.5 ms 且tPSA>16.16 ng/mL 時(shí)診斷為PCa。T1值與回歸樹(shù)節(jié)點(diǎn)無(wú)關(guān)，診斷移行帶PCa 的敏感性、特異性分別為96.9%、94.2%。PI-RADS 評(píng)分聯(lián)合tPSA，當(dāng)PI-RADS 評(píng)分=5 時(shí)診斷為PCa，當(dāng)PI-RADS 評(píng)分=2～4 且tPSA≥18.45 ng/mL 時(shí)診斷為PCa。診斷移行帶PCa 的敏感性和特異性分別為70.3%和84.1%。二項(xiàng)精確檢驗(yàn)示兩組聯(lián)合診斷的敏感性（P<0.000 000 1）與特異性（P<0.01）具有顯著性差異，T1、T2值聯(lián)合tPSA 優(yōu)于PI-RADS 評(píng)分聯(lián)合tPSA。T1、T2值聯(lián)合tPSA 與T1≤966.0 ms 或T2≤82.5 ms 作為截?cái)嘀祮沃笜?biāo)診斷移行帶PCa 的敏感性有顯著性差異（P<0.005，P<0.01），但特異性間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 T1 值、T2 值、tPSA、PI-RADS 評(píng)分診斷前列腺移行帶惡性腫瘤的診斷效能

3 討論

移行帶PCa 約占PCa 的25%～30%[1]，多參 數(shù)MRI 在其診斷中發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)薈萃分析顯示T2WI 結(jié)合DWI 的雙參數(shù)MRI 對(duì)移行帶PCa 診斷的效能不低于包含更多參數(shù)的MRI[9-11]，PI-RADS評(píng)分更是指出T2WI 是移行帶PCa 診斷中的主導(dǎo)因素，DWI 結(jié)果僅作為輔助因素[12-13]，僅在特定條件下升級(jí)PI-RADS 評(píng)分。典型的移行帶PCa 常表現(xiàn)為短T2信號(hào)、邊界模糊、缺少包膜等。但由于PCa 患者以中老年人為主，前列腺移行帶常有結(jié)節(jié)狀上皮細(xì)胞增生，并可伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、梗死等，MRI 信號(hào)復(fù)雜，依靠個(gè)人經(jīng)驗(yàn)判讀T2WI 進(jìn)行診斷具有較高的挑戰(zhàn)性。既往文獻(xiàn)顯示T2WI 單一指標(biāo)診斷移行帶PCa 較其它MRI 序列有明顯優(yōu)勢(shì)，但報(bào)道的敏感性（22.0%～85.4%）和特異性（50.0%～84.4%）差異較大[14-16]。T2WI 結(jié)合以DWI 為主的其它參數(shù)診斷移行帶PCa的敏感性可提高至56.5%～92.7%[16-17]，但常是以犧牲一定的特異性為代價(jià)[15，17-18]，甚至多參數(shù)MRI 的診斷效能與T2WI 比較并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。針對(duì)DWI將PI-RADS 評(píng)分為2 分的病灶升級(jí)為3 分的研究結(jié)果也顯示DWI 升級(jí)的PCa 發(fā)生率明顯低于非升級(jí)的PI-RADS 評(píng)分為3 分的病灶[19]。在組織學(xué)上，DWI 與T2信號(hào)都與組織的細(xì)胞密度和局部水的分布有關(guān)，從組織學(xué)層面上DWI 和T2WI 提供的主要診斷信息重疊，互補(bǔ)性有限[20-22]，但DWI 信號(hào)的對(duì)比度更為明顯，易于觀察。PI-RADS 指南規(guī)范了PCa的影像診斷，提高了診斷的可重復(fù)性和可靠性，但并沒(méi)有顯著提高診斷的有效性[18，23-24]。同時(shí)，PI-RADS評(píng)分依靠判讀人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，判讀較為困難，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)也存在一定的模糊性[25]。

MRI 定量技術(shù)，通過(guò)客觀測(cè)量克服了目測(cè)觀察對(duì)MRI 信號(hào)變化的較低敏感性，明顯提高了檢測(cè)信號(hào)變化的精度和敏感性，對(duì)MRI 信號(hào)的變化有更高的分辨率。較早一項(xiàng)研究顯示T2值鑒別診斷移行帶PCa 和良性增生的AUC 為0.790～0.891[21]。近期一項(xiàng)診斷前列腺各分區(qū)病灶的研究顯示，T2值診斷移行帶基質(zhì)區(qū)PCa 的AUC 為0.583～0.798，診斷腺體區(qū)PCa 的AUC 高達(dá)0.88～1.000，T1值診斷的AUC 稍低于T2值診斷的AUC，但兩者間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似，T2值診斷效能最優(yōu)，T1值診斷效能接近T2值。文獻(xiàn)[21，26-27]和本研究數(shù)據(jù)顯示，移行帶PCa 與良性病變的T1、T2值有一定的重疊，單一指標(biāo)并不能滿(mǎn)足臨床對(duì)移行帶PCa 診療的需求。MRI 對(duì)移行帶PCa 的診斷效能，還有待進(jìn)一步研究以提高。

聯(lián)合多項(xiàng)參數(shù)是提高診斷效能的重要方法，本研究以穿刺病理結(jié)果為對(duì)照，研究?jī)山MPCa 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，定量MRI 測(cè)量參數(shù)T1、T2值和血生化指標(biāo)tPSA 聯(lián)合對(duì)移行帶PCa 的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示聯(lián)合診斷的診斷效能明顯提高，敏感性和特異性分別為95.3%和95.7%。聯(lián)合診斷中多參數(shù)選擇至關(guān)重要，當(dāng)聯(lián)合的各項(xiàng)參數(shù)反映病變不同維度特征時(shí)，聯(lián)合診斷的效能更高。T1、T2值主要和局部組織含水有關(guān)[22]。tPSA 主要由前列腺柱狀上皮細(xì)胞合成，受前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)周?chē)h(huán)境的屏障作用影響，tPSA 在外周血中含量很低，腫瘤等致病因子破壞環(huán)境屏障，tPSA 可釋放入血[28]。MR 信號(hào)與tPSA 是反映PCa 組織不同特征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]，兩者的結(jié)合能較為有效的提高對(duì)移行帶PCa 的診斷效能。PI-RADS 系統(tǒng)僅有5 級(jí)評(píng)分，回歸樹(shù)節(jié)點(diǎn)間距大，無(wú)法精細(xì)調(diào)整，特異性的提高伴隨著敏感性的降低，因而PIRADS 評(píng)分聯(lián)合tPSA 診斷PCa 效能的提高有限。

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合診斷回歸樹(shù)節(jié)點(diǎn)與T1值無(wú)關(guān)。雖然本研究和其它多項(xiàng)研究[21，26-27]均顯示T1值對(duì)PCa 也有較好的診斷效能，但T1、T2值主要和局部組織含水有關(guān)[22]，T2值的診斷效能高于T1值，聯(lián)合診斷中T2值弱化了T1值的作用。與此類(lèi)似，在PI-RADS 系統(tǒng)中對(duì)前列腺移行帶病灶的評(píng)分也沒(méi)有納入T1WI。

本研究還存在一些不足之處。由于DWI 圖像分辨率較低和畸變較大，T1mapping 和T2mapping 勾畫(huà)的ROI 較難配準(zhǔn)測(cè)值，并有文獻(xiàn)報(bào)道T2值聯(lián)合DWI 的診斷效能較T2值的診斷效能無(wú)顯著提高[21]，因而聯(lián)合診斷中沒(méi)有納入彌散的定量參數(shù)。本研究收集的病例均采用多點(diǎn)穿刺取樣，與圖像上ROI 的選擇無(wú)法保持一致，存在偏差。并且由于樣本量的原因，回歸樹(shù)分析中沒(méi)有設(shè)置獨(dú)立的驗(yàn)證組。另外，本研究所收集的病例均為血清tPSA≥4 ng/mL 的病例，低水平tPSA 患者沒(méi)有被納入研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚。

總之，本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示移行帶PCa 的T1、T2值較非癌性病變顯著降低，但依靠T1、T2值鑒別診斷移行帶PCa 與非癌性病變的效能有限。T1、T2值聯(lián)合tPSA 能有效提高移行帶PCa 診斷的敏感性和特異性，且在聯(lián)合診斷中，T2值和tPSA 起決定作用。