初探酰胺質(zhì)子加權(quán)聯(lián)合mDixon-Quant 序列評(píng)估前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值

李茜瑋，陳麗華，王楠，宋清偉，孫鵬，王家正，劉愛(ài)連，3

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116011；2.飛利浦醫(yī)療，北京 100016；3.大連市醫(yī)學(xué)影像人工智能工程技術(shù)研究中心，遼寧 大連 116011）

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是我國(guó)老年男性好發(fā)的惡性腫瘤之一，并且隨著老齡化趨勢(shì)的發(fā)展，在我國(guó)的發(fā)病率逐年增加[1]。骨轉(zhuǎn)移為中晚期PCa 常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式之一，相較于國(guó)外，我國(guó)老年P(guān)Ca 患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的幾率更高[2]。PCa 骨轉(zhuǎn)移為一種全身性疾病，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。骨掃描（Emission computed tomography，ECT）和正電子發(fā)射斷層成像-X 線計(jì)算機(jī)體層成像（Positronemissiontomography-computed tomography，PET-CT）是檢查PCa骨轉(zhuǎn)移的主要方法[3]，但由于成本高及核素限制了其在骨轉(zhuǎn)移患者中的廣泛應(yīng)用。常規(guī)MRI 檢查雖然對(duì)于早期骨髓腔內(nèi)的病變具有一定的敏感性，但仍存在成像局限性[4]。因此，需要尋找一種無(wú)創(chuàng)且精準(zhǔn)地評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移的方法。

酰胺質(zhì)子加權(quán)成像（Amide proton transferweighted，APTw）作為一種定量成像技術(shù)，能檢測(cè)病變組織內(nèi)蛋白質(zhì)及多肽的含量，對(duì)疾病的鑒別診斷具有一定的價(jià)值[5]。MR 多回波Dixon 定量成像技術(shù)（mDixon-Quant）作為一種新型脂肪定量成像技術(shù)，通過(guò)定量參數(shù)脂肪分?jǐn)?shù)（FF）值、表觀弛豫率（R2*）值及橫向弛豫時(shí)間（T2*）值，可以無(wú)創(chuàng)且快速地評(píng)估組織脂肪含量及順磁性物質(zhì)的含量[6-7]。目前尚無(wú)研究分析以上兩種序列在評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。本研究旨在探究APTw 聯(lián)合mDixon-Quant 序列評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

該回顧性研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：PJ-KS-XJS-2021-20（X）），免患者知情同意。回顧性收集2019 年5 月—2022 年1 月于本院因臨床懷疑PCa 行3.0T MRI 掃描的46 例患者的資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺（29 例）、電切（3 例）及根治術(shù)（14 例）證實(shí)為PCa；②MRI 檢查診斷為PCa 骨轉(zhuǎn)移的患者于MRI 檢查后15 d 內(nèi)行ECT 檢查進(jìn)一步證實(shí)；③MRI 掃描序列完整，包括APTw 及mDixon-Quant 序列；④圖像質(zhì)量好，無(wú)偽影。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除PCa 外伴有前列腺炎的患者；②檢查前行手術(shù)、內(nèi)分泌治療及放化療等。最后入組：PCa 骨轉(zhuǎn)移19例，年齡61～85歲，平均（72.10±7.25）歲，非骨轉(zhuǎn)移27例，年齡54～87歲，平均（70.70±7.96）歲。入組流程圖見(jiàn)圖1。

1.2 檢查設(shè)備與方法

本研究采用飛利浦公司3.0T MR 掃描儀（Ingenia CX，Philips，Holland）進(jìn)行前列腺掃描?；颊呓?，掃描前囑患者排尿。采取仰臥位，雙側(cè)髂前上棘連線與線圈中心線重合。采用32 通道腹部線圈，掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI（b 值=0、1 200 s/mm2）、APTw 及mDixon-Quant。掃描方位包括冠狀位、矢狀位及軸位。掃描參數(shù)詳見(jiàn)表1。

表1 掃描參數(shù)表

1.3 臨床及病理資料

記錄患者臨床及病理資料，年齡、總前列腺特異性抗原（Total prostate specific antigen，tPSA）、神經(jīng)侵犯及Gleason 評(píng)分見(jiàn)表2。

表2 PCa 骨轉(zhuǎn)移與非骨轉(zhuǎn)移臨床一般資料分析

1.4 圖像處理與測(cè)量

獲得APTw 及mDixon-Quant 掃描原始圖像后，將原始圖像上傳至ISP（IntelliSpacePortall，Philips Healthcare）工作站，經(jīng)后處理生成APTw 及FF 圖、R2*圖。參考DWI 圖像尋找病變結(jié)節(jié)顯示最大的層面，并分別將DWI 與APTw 及FF 圖、R2* 圖融合生成相應(yīng)的偽彩圖。由兩名觀察者（前列腺M(fèi)RI 讀片經(jīng)驗(yàn)分別為1 年及5 年）在未知患者病理的情況下，于融合后的偽彩圖上結(jié)節(jié)顯示最大層面放置感興趣區(qū)（ROI）（面積約為40 mm2），進(jìn)行病灶勾畫(huà)并記錄APTw 值、FF 值及R2*值，勾畫(huà)病灶時(shí)應(yīng)避開(kāi)囊變區(qū)及壞死區(qū)（圖2，3）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

獲得的數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 及Medcala 15 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Bland-Altman 圖評(píng)估兩名觀察者之間APT 值及FF 值、R2* 值測(cè)量的一致性，若大部分散點(diǎn)均勻分布在+1.96 與-1.96 線內(nèi)則代表一致性好。取一致性良好的參數(shù)值的平均值進(jìn)行后續(xù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，表示為中位數(shù)（25百分位數(shù)，75 百分位數(shù)）。采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較兩組間APT 值及FF 值、R2* 值的差異。采用Logistic 回歸計(jì)算APTw 及mDixon-Quant 序列聯(lián)合參數(shù)模型的預(yù)測(cè)值。采用受試者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲線評(píng)估有差異的參數(shù)單獨(dú)或聯(lián)合鑒別兩組疾病的效能，并計(jì)算各參數(shù)鑒別兩組疾病的曲線下面積（AUC）、敏感性、特異性及閾值。采用Delong 檢驗(yàn)兩兩比較有差異參數(shù)單獨(dú)或聯(lián)合鑒別兩組疾病的ROC 曲線。采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、Pearson’s 卡方檢驗(yàn)及Fisher 確切概率法評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床一般資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床一般資料

PCa 骨轉(zhuǎn)移組及PCa 非骨轉(zhuǎn)移組的臨床病理資料見(jiàn)表2。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PCa 骨轉(zhuǎn)移組與PCa 非骨轉(zhuǎn)移組的tPSA 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）；余臨床與病理資料兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩名觀察者各參數(shù)測(cè)量一致性評(píng)估

兩名觀察者APTw 值及FF 值、R2* 值測(cè)量的一致性好，表現(xiàn)為Bland-Altman 圖中大部分散點(diǎn)均勻分布在+1.96 與-1.96 線內(nèi)（圖4）。

2.3 兩組病例各序列參數(shù)值的比較

兩組病例各序列參數(shù)值的比較結(jié)果見(jiàn)表3。骨轉(zhuǎn)移組的APT 值及R2*值大于非骨轉(zhuǎn)移組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。骨轉(zhuǎn)移組與非骨轉(zhuǎn)移組的FF 值間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

表3 兩組病例各序列參數(shù)值的比較

2.4 兩組病例APT 值、R2*值及APT-R2*值聯(lián)合診斷效能評(píng)估

利用APT 值、R2* 值及APT-R2* 聯(lián)合參數(shù)模型鑒別兩組疾病的AUC 值分別為0.887、0.768 及0.902（表4，圖5）；其中兩兩比較APT 值、R2* 值及APT-R2* 聯(lián)合參數(shù)模型的ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)R2* 值與APT-R2*聯(lián)合參數(shù)模型鑒別兩組疾病的AUC 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0259），余APT 值與R2* 值、APT 值與APT-R2* 聯(lián)合參數(shù)模型鑒別兩組疾病的AUC 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.125 7、0.528 6）。

表4 APT、R2* 值及APT-R2* 聯(lián)合參數(shù)模型診斷效能評(píng)估

2.5 APT 值與R2*值相關(guān)性分析

APT 值與R2* 值呈正相關(guān)（r=0.47，P<0.05），結(jié)果見(jiàn)圖6。

3 討論

中晚期PCa 易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞可通過(guò)Baston 脊椎靜脈叢轉(zhuǎn)移至骨盆及脊柱[8-9]。因此，早期PCa 患者多無(wú)明顯臨床癥狀，而隨著病變的進(jìn)展，多數(shù)患者可繼發(fā)骨痛、病理性骨折及脊髓壓迫等，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能減退、生活質(zhì)量下降甚至縮短患者壽命[10]。MRI 是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移的檢查技術(shù)，由于轉(zhuǎn)移至骨髓中的腫瘤細(xì)胞使正常骨髓中的脂肪含量及水分子含量發(fā)生了變化，因此通過(guò)信號(hào)強(qiáng)度的改變?cè)\斷PCa 骨轉(zhuǎn)移具有一定的敏感性。但Park等[11]研究發(fā)現(xiàn)骨髓良性紅細(xì)胞增多癥和骨髓多發(fā)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)強(qiáng)度存在重疊，因此常規(guī)MRI 檢查仍存在一定的局限性。近年來(lái)，隨著多參數(shù)磁共振成像（Mult-parameter MRI，mp-MRI）的發(fā)展，定量參數(shù)成像在疾病的鑒別診斷方面具有很好的潛力，目前在直腸、子宮、前列腺等部位疾病的診斷中均有應(yīng)用[12-14]。

APTw 基于游離水和蛋白質(zhì)、多肽之間化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)的存在，其可以檢測(cè)出腫瘤中豐富的酰胺質(zhì)子成分[15]，結(jié)果受蛋白濃度及酸堿度的影響。APTw 在腦缺血、腦腫瘤、乳腺癌和宮頸癌以及神經(jīng)退行性疾病的評(píng)估中顯示出了強(qiáng)大的性能[16-20]。目前，有學(xué)者已經(jīng)證明APTw 能夠?yàn)镻Ca 與前列腺增生的鑒別診斷提供幫助[21]，但尚無(wú)研究將APTw用于評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移。本研究中，兩名觀察者測(cè)量的APT 值及R2*值一致性良好，證明數(shù)據(jù)穩(wěn)定，可用于評(píng)估PCa 骨轉(zhuǎn)移；研究結(jié)果示PCa 骨轉(zhuǎn)移組的APT 值大于非骨轉(zhuǎn)移組，其原因可能為：PCa 骨轉(zhuǎn)移組腫瘤的惡性程度增加，腫瘤增值速度增快，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞所含蛋白質(zhì)及多肽的含量增加，化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而使得PCa 骨轉(zhuǎn)移組的APT 值大于非骨轉(zhuǎn)移組。此外，Kulanthaivelu等[22]研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤瘤周組織的APT 值較高，推測(cè)與瘤周血腦屏障破壞導(dǎo)致血管內(nèi)蛋白滲漏到血管外空間有關(guān)。因此，我們推測(cè)腫瘤新生血管形成或血管內(nèi)皮受損致血管通透性增大也可能是造成本研究中PCa 骨轉(zhuǎn)移組APT 值大于非骨轉(zhuǎn)移組的原因之一。最后腫瘤乏氧使得微環(huán)境PH 值減低，通過(guò)影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及酶促反應(yīng)，進(jìn)一步引起APT 值的變化。tPSA對(duì)于PCa 的診斷具有一定的價(jià)值，本研究中兩組tPSA 有差異，與韓躍輔等[23]的研究結(jié)果一致，同時(shí)該研究表明，對(duì)于部分分化極差、惡性程度極高的PCa，其對(duì)tPSA 的表達(dá)程度低，致血清tPSA 水平較低，因此利用tPSA 鑒別PCa 是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移仍面臨挑戰(zhàn)。

采用6 個(gè)回波、7 個(gè)脂肪峰模型的mDixon-Quant 成像技術(shù)在定量檢測(cè)脂肪的研究中具有一定價(jià)值[23]，能獲得定量FF 值、R2* 值。近年來(lái)，也有研究應(yīng)用該序列定量參數(shù)R2* 值鑒別Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌與子宮內(nèi)膜息肉等，顯示出很好的價(jià)值[7]。mDixon-Quant 成像技術(shù)中的定量參數(shù)R2* 值指一段時(shí)間脈沖回聚的橫向弛豫速率，T2* 值指橫向弛豫時(shí)間，兩者關(guān)系為R2*=1/T2*。R2*值反映了組織的氧合水平，可以定量評(píng)估組織細(xì)胞順磁性物質(zhì)的含量，通過(guò)分析組織細(xì)胞微環(huán)境來(lái)評(píng)估不同疾病的病理生理狀態(tài)[24]。本研究中，PCa 骨轉(zhuǎn)移組的R2*值大于非骨轉(zhuǎn)移組，其原因可能為：PCa 骨轉(zhuǎn)移組腫瘤細(xì)胞增值速率更快，耗氧量增加致組織脫氧血紅蛋白含量增加，作為一種順磁性物質(zhì)，脫氧血紅蛋白加快了橫向磁化矢量由同相位向矢相位的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而橫向弛豫時(shí)間縮短，T2* 值減小，R2* 值增大；此外，推測(cè)由于骨轉(zhuǎn)移組較非骨轉(zhuǎn)移組腫瘤新生血管數(shù)量增加，腫瘤出血及血液瘀滯可能同樣使得順磁性物質(zhì)如脫氧血紅蛋白及含鐵血紅素增加，破壞磁場(chǎng)均勻性，最終導(dǎo)致T2*值減小，R2*值增大。

本研究中，APT 值與R2* 值呈正相關(guān)，原因可能為：首先，隨著APT 值的升高，即水分子與蛋白質(zhì)、多肽的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)增強(qiáng)，預(yù)示腫瘤增值的能力更強(qiáng)，此時(shí)腫瘤耗氧量的增加使腫瘤微環(huán)境中順磁性物質(zhì)含量增加，進(jìn)而導(dǎo)致T2* 值減小，R2*值增大；其次，腫瘤乏氧可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PH值減低，而PH 值通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及酶的作用進(jìn)而影響化學(xué)交換速率，最終致APT 值減低[25-26]。

總之，APT 值、R2* 值及APT-R2* 值均能很好地鑒別PCa 骨轉(zhuǎn)移，且APT-R2* 值的鑒別效能顯著提升。APTw 和mDixon-Quant 序列從分子及代謝水平為預(yù)估PCa 骨轉(zhuǎn)移提供全新的成像技術(shù)。

本研究仍存在一定的局限性：①研究樣本量較小，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量深入研究；②ROI 勾畫(huà)僅限于腫瘤最大層面，未對(duì)腫瘤全域進(jìn)行分析，不能全面反映腫瘤的異質(zhì)性。