烏梅丸對(duì)乳腺癌患者化療效果及免疫功能的影響

姜玉婷 張 莉 李湘奇 徐信杰 張 萌 李 明 張 明

山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，山東泰安 271016

乳腺癌的發(fā)生率在近年來呈不斷上升的趨勢(shì)，最新的統(tǒng)計(jì)顯示，乳腺癌已成為導(dǎo)致發(fā)展中國(guó)家女性癌癥相關(guān)病死的第一大病種[1]。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療雖然有助于阻止腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但化療藥物毒性較大，患者難以避免出現(xiàn)各種不良反應(yīng)[2]。化療還可損害患者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫功能缺陷或下降[3-4]。一些學(xué)者采用中醫(yī)中藥的方法配合化療，在提高化療效果、改善患者免疫功能方面取得了不錯(cuò)效果[5]。烏梅丸是厥陰病的治療主方，在多項(xiàng)疾病的臨床研究中均報(bào)道烏梅丸可對(duì)患者免疫功能產(chǎn)生影響[6]。烏梅丸與乳腺癌的病癥相符，有研究報(bào)道烏梅丸對(duì)乳腺癌化療患者具有不錯(cuò)療效[7]，但尚未見有關(guān)其對(duì)乳腺癌患者免疫功能影響的研究。本研究擬采用烏梅丸聯(lián)合化療的方式對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行治療，與單純接受化療的患者進(jìn)行比較，以探究烏梅丸聯(lián)合化療對(duì)患者化療療效及免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（我院）中醫(yī)科2018年6月至2020年6月收治的乳腺癌患者72 例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》有關(guān)乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]確診；②卡氏評(píng)分（karnofsky，KPS）[9]≥60 分，預(yù)計(jì)生存期>6 個(gè)月；③乳腺癌根治手術(shù)順利，術(shù)后未見明顯并發(fā)癥發(fā)生；④女性；⑤患者知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦、腎、肺等重要臟器功能障礙的患者；②合并自身免疫性疾病的患者；③對(duì)本研究過程中使用藥物不耐受的患者；④病歷資料不完整者；⑤合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)進(jìn)行。

按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各36 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予以常規(guī)化療方案：多西紫杉醇（Rhone-Poulenc，批準(zhǔn)文號(hào)：X20010340，規(guī)格：20 mg/支）與表阿霉素（奧地利依比威，批準(zhǔn)文號(hào)：H20070131，規(guī)格：10 mg/ 支）各75 mg/m2靜脈滴注，1 次/d，連用21 d 為一個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。觀察組在實(shí)施化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用烏梅丸免煎顆粒劑治療，處方：烏梅30 g，當(dāng)歸10 g，細(xì)辛3 g，川椒6 g，桂枝10 g，黃連3 g，黃柏10 g，人參10 g，干姜10 g，制附片10 g，其藥材均購(gòu)自天津康仁堂。從化療第一天開始，每日一劑，沸水沖服，分早晚兩次飯后1 h服用，連續(xù)服用21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①兩組患者臨床療效[8]比較。完全緩解：病灶完全消退且持續(xù)時(shí)間>4 周；部分緩解：病灶最大直徑乘積減小50%以上，且持續(xù)時(shí)間>4 周；穩(wěn)定：病灶最大直徑乘積減小或增大25%以下；進(jìn)展：病灶最大直徑乘積增加在25%以上?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組患者免疫功能指標(biāo)變化比較。分別于治療前和治療后取患者空腹靜脈血，分離得血清后采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特EpicsXL 型）檢測(cè)血清CD3+、CD4+、CD8+及NK 細(xì)胞百分比。③比較兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者完全緩解率與總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK 及CD4+/CD8+值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），與治療前比較，對(duì)照組患者治療后的CD3+、CD4+顯著降低（P< 0.05），CD8+、NK 及CD4+/CD8+值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。觀察組患者治療后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均顯著升高（P< 0.05），CD8+顯著降低（P< 0.05），NK 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。治療后觀察組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注 與同組治療前相比，aP < 0.05

組別nCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組36 49.13±5.07 52.56±5.01a 28.25±4.57 32.41±4.11a 26.24±3.14 23.01±3.30a 1.06±0.23 1.25±0.15a 14.03±2.54 14.36±2.42對(duì)照組36 49.28±5.25 46.71±5.18a 29.12±4.17 26.06±4.26a 26.02±3.50 26.37±3.32 1.04±0.22 0.98±0.18 14.06±2.25 13.85±2.08 t 值0.1234.8710.8446.4360.2814.3080.3776.9140.0530.959 P 值0.902<0.0010.402<0.0010.800<0.0010.707<0.0010.9580.341

2.3 兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹等各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表4。

表4 兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌在中醫(yī)中被稱為“乳巖”“乳石癰”“乳痞”等，有關(guān)其病因病機(jī)中醫(yī)已有較為全面的闡述。采用烏梅丸治療乳腺癌，主要從厥陰的角度進(jìn)行辨證，包括經(jīng)絡(luò)之厥陰與臟腑之厥陰。經(jīng)絡(luò)之厥陰：經(jīng)絡(luò)是人體氣血運(yùn)行的通道，基于“經(jīng)絡(luò)所過，病之所及”的原則，鄭川等[10]認(rèn)為胸部疾病主要與足厥陰肝經(jīng)相關(guān)，楊亦奇等[7]認(rèn)為乳腺癌轉(zhuǎn)移器官多與手厥陰經(jīng)或足厥陰經(jīng)相關(guān)，兩者的理論均指出，乳腺癌與厥陰經(jīng)密切相關(guān)。另外，肝經(jīng)舒暢則排邪有力，肝的氣血充足、舒暢，輸注于乳房而氣化成乳。若肝經(jīng)不順、肝陽(yáng)失泄，導(dǎo)致陰寒不化、陰寒內(nèi)結(jié)，乳絡(luò)之邪郁積，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。臟腑之厥陰：厥陰對(duì)應(yīng)臟腑以肝為主，而肝主調(diào)暢情志，中醫(yī)認(rèn)為情志不遂是乳腺癌發(fā)病的重要誘因?！锻饪普凇酚惺觥叭閹r病機(jī)為憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚積成核”[11]?！肚嗄颐卦E》有述“乳巖乃性情每多疑忌……失于調(diào)理，忿怒所釀，憂郁所積……以致厥陰之氣不行”[12]。其原理為情志不遂導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，從而使氣滯血結(jié)導(dǎo)致血瘀，肝郁又可克脾，使氣滯津停導(dǎo)致痰邪積于乳絡(luò)，最終發(fā)展為乳腺癌。

烏梅丸出自《傷寒論》，具有辛散、酸收并用的特點(diǎn)[13]。方中烏梅性收斂，能疏泄厥陰、調(diào)暢氣機(jī)；黃連、黃柏性味苦寒，苦能下蛔，寒能清解因氣機(jī)逆亂所生之熱；桂枝、制附子、干姜、細(xì)辛、川椒等性辛熱，能溫本固陽(yáng)，祛除臟寒；當(dāng)歸、人參具有補(bǔ)養(yǎng)氣血功效，結(jié)合桂枝可養(yǎng)血通脈。全方酸苦甘辛兼?zhèn)?、寒熱兼治，可發(fā)揮氣血兼顧、陰陽(yáng)共調(diào)、攻補(bǔ)兼施，集扶正祛邪之功。結(jié)合乳腺癌發(fā)生的病理病機(jī)來看，調(diào)暢氣機(jī)有助肝經(jīng)順暢，針對(duì)肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀而治，祛除臟寒能夠驅(qū)散陰寒，針對(duì)肝經(jīng)不順、肝陽(yáng)失泄而治。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，烏梅丸可在抗炎、抗氧化、抗誘變和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮作用，應(yīng)用于腫瘤治療時(shí)，可通過抑制癌癥相關(guān)基因的表達(dá)起效[14-15]。本研究結(jié)果顯示，加用烏梅丸后，患者的化療有效率得到了顯著提高，且藥物相關(guān)的不良反應(yīng)未見增加，說明該方劑具有有效、安全的優(yōu)點(diǎn)。免疫調(diào)節(jié)方面，CD3+細(xì)胞可激活T 細(xì)胞，CD4+細(xì)胞可促進(jìn)表面分子表達(dá)和細(xì)胞因子分泌，CD8+細(xì)胞屬于細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，CD4+與CD8+細(xì)胞在正常情況下保持一定的平衡，當(dāng)CD8+增多或CD4+減少時(shí)，可反映機(jī)體的免疫反應(yīng)受到抑制[16-17]。故本研究中，觀察組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高、CD8+下降可反映免疫功能的增強(qiáng)，而對(duì)照組患者的指標(biāo)變化說明其免疫功能受到抑制。已有研究在其他疾病方面也對(duì)烏梅丸對(duì)免疫功能的影響進(jìn)行了探究，如在楊靜波等[18]的研究中，采用烏梅丸對(duì)慢性萎縮性胃炎患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，烏梅丸可促進(jìn)患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高，CD8+下降。孫盟朝等[19]采用烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，亦得出一致結(jié)論。本研究結(jié)果在烏梅丸對(duì)T 淋巴細(xì)胞的影響方面與楊靜波等[18-19]的研究結(jié)果一致。通過對(duì)本研究及上述兩者的研究總結(jié)可發(fā)現(xiàn)，雖然慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、乳腺癌三種疾病在西醫(yī)上并無聯(lián)系，但在中醫(yī)上其病機(jī)均與烏梅丸的藥理機(jī)制相合。因此，在接下來的研究中，還可從烏梅丸的藥理機(jī)制出發(fā)，探究將其用于更多疾病治療的效果。

綜上所述，烏梅丸能夠提高乳腺癌患者的化療療效、增強(qiáng)患者的免疫功能，且不會(huì)增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)，兼具有效、安全的優(yōu)點(diǎn)。但本研究納入病例較少，可能對(duì)結(jié)論的延伸性產(chǎn)生一定影響，且觀察時(shí)間較短，缺乏長(zhǎng)期結(jié)論。后續(xù)還可增加研究病例，進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間、更多指標(biāo)的研究，以進(jìn)一步明確結(jié)論，豐富臨床成果。