生酮飲食與慢性疾病的研究進展

陳夢婷 綜述，龍 敏 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010)

20世紀60年代，生酮飲食(KD)在治療小兒難治性癲癇、減輕體重、降低體脂率方面取得了令人滿意的效果。近年來，KD的治療領(lǐng)域擴展到代謝疾病、心血管疾病、多囊卵巢綜合征(PCOS)及呼吸系統(tǒng)等。一系列臨床數(shù)據(jù)證實，KD在治療高血糖、高脂血癥和胰島素抵抗(IR)方面有積極作用。同時，相關(guān)的研究證據(jù)直接或間接表明，KD可能在改善及治療代謝紊亂有一定效果，在降低慢性疾病的發(fā)生及并發(fā)癥的防治方面也有一定作用。如何在保證安全的同時兼顧令人滿意的臨床療效，是實施KD的臨床研究重點。本研究將通過分析國內(nèi)外相關(guān)試驗研究結(jié)論，探討KD實施及實施過程中的潛在風(fēng)險。

1 KD概述

KD的作用基礎(chǔ)是生物學(xué)的饑餓原理。人在饑餓期間，脂肪會作為主要的能量來源，取代葡萄糖和其他碳水化合物，使人體的供能方式發(fā)生轉(zhuǎn)變[1]。血液中游離脂肪酸(FFA)在肝臟的線粒體基質(zhì)中通過有氧氧化轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸，乙酰乙酸自發(fā)脫羧為丙酮，或經(jīng)酶解轉(zhuǎn)化為b-羥基丁酸鹽[2]。乙酰乙酸、丙酮、b-羥基丁酸統(tǒng)稱為“酮體”，其可以通過血腦屏障，成為大腦和其他組織燃料來源。

2 KD比例

KD是一種需要專業(yè)人員指導(dǎo)，以高脂肪和極低碳水化合物為特點的飲食方式。多年以來，KD方案臨床上多使用經(jīng)典KD、改良阿特金斯飲食(MAD)、中鏈甘油三酯(MCT)飲食或改良的MCT飲食、低血糖生成指數(shù)治療(LGIT)這4類[3-6]。在實行KD過程中，需要嚴格按照方案中指定的三大元素比例，注意避免攝入某些藥物、調(diào)味料、加工食品等中的添加糖，避免碳水化合物的過量攝入。

3 KD與疾病

3.1肥胖 肥胖是威脅人類健康的世界性問題。2016年，世界衛(wèi)生組織調(diào)查報道，全球成年人超重和肥胖比例分別超過39%和13%。近年來，隨著人們對飲食與健康關(guān)系的進一步認識，部分學(xué)者將重心轉(zhuǎn)移到KD的研究上，分別將極低碳水化合物生酮飲食(VLCKD)與低脂飲食、美國標準飲食比較，低碳水化合物飲食(LCD)與低脂飲食比較。試驗結(jié)果表明，VLCKD、LCD在降低體重、體重指數(shù)(BMI)上能取得更好的效果。KD在減輕體重方面能夠有如此顯著的效果，一方面是由于KD使體內(nèi)產(chǎn)生大量酮體，抑制促胃泌素釋放進而提升機體飽腹感[7]，而KD具有特殊營養(yǎng)構(gòu)成，大量的脂肪攝入也會給患者帶來更強的飽腹感，從而減少進食次數(shù)或進食量。另一方面，KD使人體的代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)橹敬x，機體內(nèi)糖異生作用均加大了脂肪的消耗。另外，胰島素分泌減少，脂肪合成受到抑制，也可能是導(dǎo)致體重減輕的機制之一。

3.22型糖尿病 高鹽、高油、高糖是我國居民飲食現(xiàn)況。長期攝入大量的糖和精制碳水與2型糖尿病的發(fā)病率增高相關(guān)，同時還會增加IR的風(fēng)險。在治療2型糖尿病時，KD限制了碳水化合物的攝入，直接導(dǎo)致循環(huán)中的血糖降低和血糖波動減少[8]，反饋性地減少胰島素的分泌；配合抗阻運動能有效地增加機體對胰島素的敏感度，改善IR。SASLOW等[9]將KD與中碳水、限制卡路里、低脂飲食對比，KD降低糖化血紅蛋白水平、體重效果更顯著。多中心隨機臨床試驗將KD與低熱量飲食對比[10]，發(fā)現(xiàn)KD具有良好的安全性和耐受性。PARTSALAK等[11]通過隨機交叉試驗發(fā)現(xiàn)，KD可以迅速穩(wěn)定血糖，減少血糖波動，顯著改善空腹胰島素水平。朱兵等[12]將KD與運動相結(jié)合后，發(fā)現(xiàn)能更好地控制體重、甘油三酯、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平。

若2型糖尿病患者沒有早期對血糖進行干預(yù)，胰島素相對或絕對不足，體內(nèi)拮抗胰島素的因素增多時，會出現(xiàn)以高血糖、高血酮(通常大于3.0 mmol/L)、高尿酮、水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡為特征的嚴重病理狀態(tài)——糖尿病酮癥酸中毒，危及生命。同樣是血酮水平升高，KD下的酮癥屬于營養(yǎng)性酮癥，區(qū)別于營養(yǎng)性酮癥的血酮水平通常控制在0.5～3.0 mmol/L，多伴有血糖水平的降低且血pH值正常。糖尿病患者在使用KD的過程中，由于酮體為酸性物質(zhì)，大量酸性物質(zhì)存在于血漿中，可能發(fā)生代謝性酸中毒，因此建議同時食用堿性物質(zhì)，或加用碳酸氫鈉等藥物輔助治療，大大降低酸中毒風(fēng)險。

3.3心血管疾病 發(fā)生心血管疾病的重要危險因素之一是血脂異常。當血脂發(fā)生異常時，大量氧化低密度脂蛋白(LDL)進入血管內(nèi)膜，血管壁內(nèi)的巨噬細胞對氧化LDL敏感度極高，特異性吞噬氧化LDL-P，經(jīng)過一系列處理后，沉積于血管內(nèi)壁變成粥樣斑塊。急性心肌梗死則是血脂異常所致最嚴重的心血管意外。血脂的改善對于延緩管腔內(nèi)粥樣斑塊的形成，降低心肌梗死、卒中的發(fā)生率都有顯著的效果。KD雖是一種高脂飲食(HFD)，但有研究表明，與限能平衡飲食比較，超重患者進行KD后，體脂、血漿三酰甘油、總膽固醇、LDL更低，HDL水平、胰島素敏感度更高。VICTORIA等[13]對11項隨機對照研究進行meta分析，結(jié)果顯示，與低脂飲食組比較，KD組血漿三酰甘油、LDL-C下降幅度較大且能夠提高HDL-C水平。

KD減少了碳水化合物的攝入量，使血糖處于較低水平，降低了體內(nèi)胰島素水平。體內(nèi)較少的胰島素只能激活少部分3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶，使內(nèi)源性膽固醇合成減少，大量外源性膽固醇和脂肪能夠抑制內(nèi)源性脂類物質(zhì)的合成。這可能是KD降低血漿三酰甘油和總膽固醇的機制之一。

3.4癲癇 經(jīng)研究證明，KD對癲癇治療的療效顯著。臨床上，大約有20%以上的癲癇病會演變?yōu)殡y治性癲癇。在難治性癲癇的治療方案選擇上，KD作為一種耐受性、安全性及有效性較高的治療方式，受到臨床重視。單用KD治療難治性癲癇可能與下列機制有關(guān)。(1)酮體具有抗驚厥或穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜的作用。(2)KD可降低已激活A(yù)1受體表達,使腺苷水平增加,從而抑制癲癇發(fā)作。(3)KD通過抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性和通路,發(fā)揮抗癲癇作用。(4)KD代謝產(chǎn)物2-脫氧-D葡萄糖可以抑制糖酵解,對抗癲癇發(fā)作。藥物輔以KD聯(lián)合治療癲癇，需注意KD對藥物代謝的影響：與苯巴比妥或苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用的患者血藥濃度明顯增高；與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用會導(dǎo)致肝毒性；與碳酸酐酶抑制劑(托吡酯、乙酰唑胺、唑尼沙胺)聯(lián)合使用時，患腎結(jié)石的風(fēng)險明顯增高。

3.5其他疾病

3.5.1腫瘤 大多數(shù)的腫瘤細胞以糖酵解的方式產(chǎn)能。SEYFRIED等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長速度與血糖水平成正比。KD可使血糖處于較低水平，有效抑制腫瘤細胞增殖。CHAMP等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，并認為KD降低血糖和減少糖酵解作用，進而阻斷腫瘤細胞的存活方式。FINE等[16]在10例晚期腫瘤患者原有的治療基礎(chǔ)上，加以KD輔助治療4周后發(fā)現(xiàn)，KD具有延緩?fù)砥谀[瘤發(fā)展的作用。

3.5.2骨質(zhì)疏松 KD是一種特殊類型的HFD，已有大量的試驗證實HFD對骨代謝有負向調(diào)節(jié)效應(yīng)。SHU等[17]通過HFD喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)破骨細胞增多，骨破壞增強。LU等[18]研究提示，HFD飼養(yǎng)的小鼠，骨髓間充質(zhì)干細胞成脂分化,抑制了成骨分化。GAUTAM等[19]根據(jù)性別、飲食方式將小鼠分為4組，最后發(fā)現(xiàn)HFD喂養(yǎng)的雄性小鼠血脂升高、骨量流失更明顯。雖然KD在碳水化合物方面與HFD區(qū)別較小，也沒有相關(guān)研究得出KD與骨質(zhì)疏松存在直接關(guān)系，但在應(yīng)用KD治療耐藥性癲癇病的過程中，存在患者骨礦物流失的病例。CHRISTINA等[20]發(fā)現(xiàn)，KD使血液中多種微量元素(例如鈣、磷、鎂、硒)水平常低于正常值。

3.5.3呼吸系統(tǒng)疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病，常表現(xiàn)為肺功能呈進行性下降。因此，作者可以通過改善患者肺功能來減輕COPD的癥狀，減緩病情發(fā)展。碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪作為人體必需的三大營養(yǎng)素，在進行有氧化過程重，脂肪的呼吸商最低，為0.71。而呼吸商越低，肺的負擔最輕。KD使人體以脂肪代謝為主，這對減輕肺負擔、改善肺功能有一定的幫助。肺泡表面活性物是一種特殊的磷脂，幾乎全部來自飽和脂肪酸。KD中攝入的優(yōu)質(zhì)脂肪中包含有飽和脂肪酸，可以充當肺部的“天然活性劑”?！稜I養(yǎng)》上的研究也證實，飽和脂肪酸攝入的增加可以改善COPD患者的肺功能。肺癌是發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，長期進行高升糖指數(shù)的飲食會導(dǎo)致機體產(chǎn)生IR，使肺癌的患病風(fēng)險提高49%[21]。KD能夠有效改善IR，降低肺癌患病率。KD執(zhí)行一段時間后達到穩(wěn)定階段，體內(nèi)會生成一定量的β-羥基丁酸酯。β-羥基丁酸酯通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎性小體的釋放來發(fā)揮抗炎作用[22]，從而改善呼吸道炎癥情況。此外，KD可以降低呼吸道黏液分泌[23]，對于改善哮喘患者的病情有一定幫助。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，KD能增加肺部的一種特定類型T細胞的數(shù)量[24]，從而提高細胞免疫功能。另外，研究發(fā)現(xiàn)KD有助于維生素D的吸收，能夠間接提高免疫力，預(yù)防感染發(fā)生。

3.5.4PCOS PCOS患者多伴有高胰島素血癥、高雄激素血癥。PCOS患者血漿中較高濃度的胰島素可以直接上調(diào)17α-羥化酶的活性,促進雄激素前體的合成，從而使血漿中雄激素增加。較高的雄激素水平是造成低排卵或不排卵的原因之一。高胰島素水平還能夠通過下丘腦-垂體-卵巢軸,促進促性腺激素釋放激素的釋放,使黃體生成素/促卵泡激素比例升高,卵巢雄激素的合成和分泌增加,最終抑制卵泡發(fā)育成熟。PHY等[25]報道,對PCOS患者進行為期8周的KD干預(yù)，發(fā)現(xiàn)KD能顯著改善PCOS患者的IR、高雄性激素血癥。

3.5.5非酒精性脂肪肝 《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》指出[26]，非酒精性脂肪性肝病的防治以改變當前不良的生活習(xí)慣、達到標準BMI范圍等非藥物治療為主，暫無針對性藥物。佛山市第一人民醫(yī)院脂肪肝中心對30例非酒精性脂肪性肝病患者采用柔性KD治療，患者的肝臟脂肪水平、內(nèi)臟脂肪面積、血脂、尿酸等均有顯著下降，其中有7例患者成功治愈了脂肪肝。對比試驗中發(fā)現(xiàn)，普通飲食組的逆轉(zhuǎn)率為6.7%，生酮組則高達23.3%。未來，KD療法或可成為非酒精性脂肪肝的有效治療手段之一。

4 KD的注意事項

KD作為對輔助甚至替代藥物治療的一種飲食療法，有著悠久而多變的歷史。KD運用已有近百年歷史，在代謝性疾病防治中既有成功點，也有不足之處。

4.1KD的時長 雖然研究表明，KD能在短期內(nèi)改善代謝相關(guān)指標，但其遠期療效，如體重反彈、心血管事件、骨代謝等方面的問題不容忽視。SHU等[17]用HFD喂養(yǎng)小鼠，對比喂養(yǎng)不同時長的數(shù)據(jù)后得出結(jié)論，短期HFD就會引起骨丟失?；谏鲜霈F(xiàn)象，在KD的過程中需補充促成骨類藥物和骨礦物元素輔助治療。運用KD治療的時長還需依據(jù)不同疾病、患者的各項數(shù)據(jù)進行個體化定制。

4.2KD的適應(yīng)證與禁忌證

4.2.1適應(yīng)證 年齡為18～65歲，BMI>24 kg/m2，肝、腎功能正常，無嚴重并發(fā)癥的肥胖患者或2型糖尿病患者；明確診斷為葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥等的癲癇患者；PCOS診斷明確且BMI≥24 kg/m2(或體脂率≥28%)，同時合并有高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥的患者。

4.2.2禁忌證 與脂肪代謝相關(guān)酶缺乏的人群、1型糖尿病、妊娠糖尿病、卟林病患者；重要生命器官功能嚴重障礙患者，既往存在胰腺炎病史、活動性膽囊疾病病史、中重度肝功能損傷、頻發(fā)痛風(fēng)患者；使用異丙酚治療的癲癇患者；妊娠和哺乳期婦女、正在感染或者體質(zhì)非常差的患者。

4.3KD的不良反應(yīng) KD治療大致可分為3期，大量臨床數(shù)據(jù)顯示，其不良反應(yīng)好發(fā)于早期和晚期。早期即禁食期及KD后達到穩(wěn)定酮癥狀態(tài)的最初1個月。研究發(fā)現(xiàn)，46.5%的患者出現(xiàn)脫水癥狀；胃腸功能紊亂也最為常見，發(fā)生率為12%～50%。以腹瀉、便秘、惡心、嘔吐多見。在KD治療過程中，多觀察患者的臨床表現(xiàn)，盡早發(fā)現(xiàn)并糾正，避免發(fā)生不良事件進而影響療效和健康。

晚期是指KD治療1個月以后的維持治療階段。長期進行KD的患者可出現(xiàn)高鈣血癥、酸性尿等異常情況，在大量鈣離子通過尿液排泄，會增加形成泌尿系結(jié)石的風(fēng)險[27]。長期KD有可能使富含硒的食物攝入相對減少，造成硒的相對缺乏，而硒是谷胱甘肽過氧化物酶的重要輔助因子，缺乏硒將導(dǎo)致組織的過氧化損傷，從而引起充血性心肌病、心血管疾病等一系列并發(fā)癥。

但必須承認，KD治療存在一定風(fēng)險，KOSSOFF等[6]在國際KD研究小組推薦報告中提出，KD的不良反應(yīng)較少，大部分患者不需要因此而終止KD。臨床醫(yī)師要認識其潛在風(fēng)險，以便密切監(jiān)測病情變化，并對患者及其家屬進行宣教，防止并發(fā)癥發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，KD對部分慢性疾病的治療具有一定的改善作用?；诋斍把芯拷Y(jié)果，KD作為輔助藥物治療慢性疾病具有可試性。但是，有關(guān)KD治療時長的選擇、三大物質(zhì)配比及遠期效果等還有待進一步深入研究。